去甲肾上腺素能神经输入对基底外侧杏仁核具有双向影响，既作用于小鼠的应对行为，也影响其神经元活动

《Pharmacological Reviews》：Noradrenergic inputs to the basolateral amygdala have bidirectional effects on coping behavior and neuronal activity in mice

NE信号在BLA中的动态变化调控小鼠应对逃避性和无法逃避性压力的行为反应，光遗传学刺激显示低频刺激抑制行为及神经元活动，高频刺激则增强效应，性别差异仅体现在cFos表达。

　　本研究聚焦于去甲肾上腺素（NE）在压力反应中的作用，特别关注其在小鼠基底外侧杏仁核（BLA）中的信号变化如何影响应对行为。研究人员通过纤维光度法（fiber photometry）实时监测了小鼠在面对可逃避和不可逃避压力源时的NE信号动态，并利用光遗传学技术对BLA中的去甲肾上腺素能末梢进行不同频率的刺激，以探究其对行为应对和神经活动的影响。研究发现，低频刺激会抑制被动应对行为和BLA神经元活动，而高频刺激则具有相反的效果；行为影响不依赖性别，但cFos表达则仅在雄性小鼠中观察到。这一结果为理解NE信号在急性压力反应中的调控机制提供了新的视角，并扩展了经典的倒U型模型（inverted U model）。

压力相关障碍，如重度抑郁症（MDD）和创伤后应激障碍（PTSD），是全球范围内影响公众健康的重要问题。据相关研究统计，美国约有29.9%的人群患有MDD，而PTSD的患病率约为10.1%（Kessler et al., 2012）。这些障碍的共同特征是，个体在面对压力事件时，从适应性的应对策略逐渐转向非适应性的应对方式。这种转变不仅影响个体的心理状态，还可能导致长期的行为和情绪问题。去甲肾上腺素作为一种重要的神经递质，在调节应对行为中起着关键作用。已有研究表明，NE信号在压力应对中具有双重作用：在MDD中，NE信号不足可能削弱个体对威胁的适应性反应；而在PTSD中，NE信号过度活跃则可能促进过度警觉和应激反应（Hamon and Blier, 2013；Southwick, 1993）。因此，NE信号的平衡对于维持正常的应对机制至关重要。

在应对行为的形成过程中，个体对压力源的感知和控制能力起着决定性作用。当个体认为自己能够控制压力源时，往往会采取主动应对策略，如逃避或寻求帮助；而当个体感到压力不可控时，则倾向于采取被动应对策略，如冻结或退缩（Moscarello and Hartley, 2017）。这种行为模式的变化与NE信号的动态变化密切相关。在经典的研究模型中，LC-BLA通路被认为是调节应对行为的关键神经环路。LC（蓝斑核）作为大脑中主要的去甲肾上腺素能核团，其活动水平与NE释放密切相关，而BLA作为杏仁核的一部分，是整合感觉信息、判断威胁可控制性的重要区域（Aston-Jones and Cohen, 2005；Valentino and Van Bockstaele, 2008）。在压力条件下，LC的活动会升高，从而增强NE的释放，但这种增强并非总是有益的。事实上，当LC活动过高时，反而可能导致神经系统的过度激活，从而影响个体的适应性反应。

在本研究中，研究人员通过两种经典的实验模型来探讨NE信号在不同压力情境下的作用。一种是“逼近阴影测试”（looming shadow test, LST），它模拟了可逃避的压力情境，通过一个逐渐接近的阴影刺激来引发小鼠的防御行为。另一种是“尾悬测试”（tail suspension test, TST），它代表了不可逃避的压力情境，通过让小鼠悬挂在尾巴上，使其无法主动逃离，从而评估其被动应对行为。这两种测试分别对应了主动和被动的应对策略，为研究NE信号在不同应对模式中的作用提供了可靠的实验基础。

通过纤维光度法，研究人员能够实时监测BLA中的NE信号变化。结果显示，NE信号的动态变化与小鼠的应对行为紧密相关。在面对可逃避压力源时，NE水平的升高通常与被动应对行为的出现相伴随，而在面对不可逃避压力源时，NE信号的变化则可能更加复杂。这些发现进一步支持了LC-BLA通路在调节压力反应中的核心作用，并揭示了NE信号在不同压力情境下的差异性表现。

此外，研究还采用了光遗传学技术，对BLA中的去甲肾上腺素能末梢进行不同频率的刺激。结果显示，低频刺激会抑制被动应对行为和BLA神经元活动，而高频刺激则会增强这些行为。这一发现表明，NE信号的频率可能在调节应对行为中起着重要作用。不同频率的刺激可能激活了不同的神经机制，从而导致行为反应的差异。例如，低频刺激可能通过抑制神经元的兴奋性，减少对压力的反应，而高频刺激则可能通过增强神经元的活动，促进更强烈的应对行为。

值得注意的是，研究发现行为影响并不依赖于性别，但在cFos表达方面，仅在雄性小鼠中观察到显著变化。cFos是一种立即早期基因，其表达水平通常被用作神经元活动的指标。这一性别特异性现象可能与雄性和雌性在应对压力时的神经机制差异有关。例如，雄性小鼠可能在面对压力时，其LC-BLA通路的激活更为显著，而雌性小鼠则可能通过其他神经通路来调节压力反应。这种性别差异可能在人类压力相关障碍中也有所体现，为未来的临床研究提供了重要的参考。

研究还探讨了NE信号在压力反应中的时间依赖性。通过监测NE信号在应对行为开始前后的变化，研究人员发现，NE的释放可能在某些压力情境中提前发生，从而影响个体的应对策略。这种时间上的差异可能与压力源的性质有关，例如，可逃避的压力源可能需要更早的NE释放来启动应对机制，而不可逃避的压力源则可能导致NE信号的持续升高，从而影响个体的适应性反应。这种动态变化可能解释了为什么某些个体在面对压力时会表现出不同的行为模式。

总的来说，本研究为理解NE信号在压力应对中的作用提供了新的证据。通过结合实时监测和光遗传学干预，研究人员揭示了LC-BLA通路在调节不同压力情境下的应对行为中的关键作用。这些发现不仅有助于我们更好地理解压力相关障碍的神经机制，还可能为开发新的治疗策略提供理论依据。未来的研究可以进一步探讨NE信号在不同性别、年龄和压力类型中的差异性，以及其在人类压力相关障碍中的潜在应用。