综述：胚胎间充质、间充质肿瘤和间充质干细胞：细胞类型澄清与生物医学术语标准化的需求

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Embryonic mesenchyme, mesenchymal tumors and mesenchymal stem cells: need for clarification of cell types and standardization of biomedical terminology

本综述深入剖析了“间充质”这一术语在胚胎发育、肿瘤学及干细胞生物学中的混淆使用。作者强调，胚胎间充质并非简单的“胚胎结缔组织”，而是源自所有三个胚层（外胚层、中胚层、内胚层）的、具有高度异质性的细胞群体，其细胞经历多次上皮-间质转化（EMT）和间质-上皮转化（MET）。文章批判性地审视了“间充质肿瘤”和“间充质干细胞（MSC）”的定义，指出其与胚胎学原意相去甚远，并呼吁基于对发育生物学的深刻理解，结合单细胞测序等技术，对间质组织细胞类型进行更精确的表征和术语标准化，以推动精准肿瘤诊断和治疗。

　　

胚胎间充质

在脊椎动物胚胎中，细胞通过上皮和间充质两种方式组织起来。间充质这一术语由Hertwig兄弟引入，描述的是细胞间连接松散、存在大量细胞间隙的组织形态。重要的是，所有胚层都能产生上皮和间充质细胞，并且细胞在分化过程中可以多次在上皮和间充质状态之间转换（上皮-间质转化，EMT；间质-上皮转化，MET）。例如，体壁血管内皮细胞的先祖——成血管细胞，其发育之旅始于上胚层（上皮），通过原条分层进入早期中胚层（间充质），整合入体节（上皮），再分层进入生骨节或真皮（间充质），最终形成具有管腔-管壁分化的血管内皮衬里（上皮）。这表明，许多细胞类型在最终分化前会经历多轮EMT和MET。

遗憾的是，几乎所有解剖学和组织学教科书以及在线数据库都将早期间充质称为“胚胎结缔组织”，这不仅是表述不精确，更有碍于对胚胎发育和分化过程的理解。例如，神经嵴细胞与中胚层来源的间充质细胞混杂在一起，仅能通过复杂的方法进行区分。根据在胚胎中的位置，间充质包含大量可变的前体细胞，包括（但不限于）结缔组织、骨骼和肌肉组织的先祖。

中胚层

在原肠胚形成过程中，通过内迁作用在上胚层和下胚层之间发育的早期中胚层，除轴向脊索中胚层外，其组织形态是间充质的。原始条纹和原结产生脊索、脊索前中胚层、轴旁中胚层、心中胚层、中间中胚层、侧板中胚层、原始生殖细胞、胚外中胚层和尾芽。中胚层细胞在分化过程中可经历多次EMT和MET，导致细胞具有显著的异质性，其衍生物包括结缔组织和骨骼组织、器官特异性基质细胞、脑膜、所有类型的肌肉细胞、血管和淋巴管内皮细胞、造血细胞、间皮细胞、肾上腺皮质、肾脏、生殖细胞以及中肾管和副中肾管的衍生物。

外胚层

早期胚胎外胚层主要包括表皮、神经管和外胚层基板的原基。外胚层形成间充质细胞最著名的例子是神经管衍生的神经嵴，它被认为是脊椎动物的第四胚层。在头部，神经嵴产生结缔组织、骨骼和牙组织，以及平滑肌细胞和周细胞。躯干神经嵴则产生外周神经系统（神经元、胶质细胞、感觉器官、包膜细胞、梅克尔细胞）、肾上腺髓质和副神经节（嗜铬细胞、支持细胞、小强荧光细胞）、甲状腺中分泌降钙素的细胞以及黑色素细胞。三个上鳃基板也发生EMT，为第VII、IX和X对脑神经节贡献感觉神经元。

内胚层

早期内胚层是在原肠胚形成过程中由上胚层通过EMT和MET的直接连续过程产生的。内胚层的EMT发生在胸腺发育过程中，胸腺显然接收来自所有胚层的细胞。例如，小鼠第三咽囊的Pax1阳性内胚层细胞可追踪至成年期，最终成为胸腺皮质网状上皮细胞。虽然网状上皮细胞来源于内胚层和神经嵴，但中胚层向该器官贡献了肌样细胞、内皮细胞和胸腺细胞，而哈索尔小体似乎来源于外胚层上皮或神经嵴。

总之，所有胚胎胚层都产生间充质细胞，这些细胞有助于多个或特定器官的发育。许多细胞类型在其发育过程中经历上皮和间充质阶段，并且在一些细胞类型中，这些阶段可以多次转换。

间充质肿瘤

“间充质”一词已进入肿瘤学领域。如前所述，“间充质肿瘤”这一术语并不总是被明确定义，它主要指起源于结缔组织、支持组织和肌肉组织的肿瘤。间充质肿瘤与肉瘤有很强的重叠性，肉瘤可起源于骨骼或软组织。正确诊断软组织（间充质）肉瘤具有挑战性，需要组织学、免疫组织化学以及日益重要的分子遗传学方面的综合专业知识。作者认为，良好的分子胚胎学背景也是可取的。

间充质肿瘤的一个主要来源是结缔组织，这可能是我们身体中表征最差的组织。这可能是因为结缔组织因器官和身体区域而异。每个局部的结缔组织和骨骼组织都具有独特的HOX基因模式，这些基因是空间身份的主要调节因子。疏松结缔组织也是巨噬细胞（组织细胞，可转化为纤维组织细胞肉瘤）的主要位置。将巨噬细胞分类为M1和M2极化亚型是一个重要步骤，但肯定不是分型过程的终点。淋巴器官的形态发生和功能由被称为先天淋巴样细胞（ILC）的细胞控制，它们在胚胎发育期间作为淋巴组织诱导细胞开始其功能。此外，还鉴定出限制免疫反应、防止损伤和维持组织功能的基质细胞。

软组织肉瘤可起源于脂肪细胞、（肌）成纤维细胞、纤维组织细胞、血管细胞（内皮细胞、上皮样细胞）、周细胞、平滑肌、骨骼肌、胃肠道间质（起搏细胞）以及不确定的细胞，如软组织和骨的小圆细胞（尤文氏肉瘤，EwS）。尤文氏肉瘤最初被描述为骨的内皮瘤，后来被认为与间充质干细胞具有分子相似性。

间充质干细胞

有人提出，在成人体内存在一种干细胞群，能够产生多种中胚层来源的组织，并有助于组织再生和异位分化。在放射学中，经常观察到钙化，组织学检查发现是骨化。胚胎和成人中软骨和骨的形成与“间充质干细胞”（MSC）这一术语相关联。最初，MSC被定义为来源于骨髓和骨膜、在细胞培养中贴壁、能够形成“中胚层表型”细胞的细胞。随后研究表明，等效细胞可以从多种组织类型中分离出来，而进一步的研究提示MSC具有血管周起源。可能选择MSC这一术语是因为胚胎间充质过去（并且现在仍然）被描述为“胚胎结缔组织”。正如上文所讨论的，胚胎间充质远不止是结缔组织和骨骼组织的原基。

毫不奇怪，MSC这一术语及其许多同义词一直受到批判性讨论。此外，可变的分子标记物组合表明这些细胞具有不同的起源和特征。然而，过去几十年间，关于成人体内可能存在多能细胞（包括作为所有组织微血管一部分的MSC样细胞）的希望受到了广泛关注。许多研究和临床试验使用这种异质性细胞进行。研究的异质性和所使用的细胞或细胞成分表明，不同的、尚未明确表征的实体被归在MSC名下。此类细胞类型的例子可以是近年来表征的先天淋巴样细胞（ILC）和免疫抑制基质细胞。MSC群体中这些细胞的活性可能导致观察到MSC引发广泛的抗炎和免疫调节效应，而非产生多种非骨骼细胞类型。

MSC如何定义以及多能MSC是否存在于成人体内的问题在肿瘤学和靶向肿瘤治疗中也扮演着重要角色。例如，关于尤文氏肉瘤的细胞起源的进一步阐明可以扩展治疗范围。

结论

“间充质”一词的不一致使用给研究、诊断和治疗带来了困惑和不便。将胚胎间充质视为远不止是结缔组织或填充组织，将有助于理解胚胎发育的复杂性以及来自不同胚胎区室的各种细胞类型的异质性。很可能正是这种误解催生了用于成体结缔和支持组织前体的术语MSC。同时使用的其他术语，包括：多能基质细胞、间充质基质细胞、间充质祖细胞、成骨祖细胞和成纤维细胞集落形成单位（CFU-Fs），显示了该领域缺乏清晰度。所有胚胎胚层都产生间充质细胞，这些细胞通常分化为上皮细胞，而不仅仅是软组织、结缔组织或支持组织。尽管最近取得了进展，但成体结缔组织中细胞的异质性远未被完全理解。正是疏松结缔组织（基质）与癌细胞积极相互作用，必须对其进行更详细的表征。先天淋巴样细胞和免疫抑制基质细胞的发现是澄清这一问题的一步。单细胞或单核测序有助于破译组织成分的异质性。然而，这些分析的一个关键前提是提供已表征细胞类型的全转录组测序数据。清晰的术语、对胚胎发育过程的理解、详细的单细胞测序以及更多的基质组织功能研究对于表征健康和疾病状态下的间充质细胞至关重要。