JAK1致病变异体和MHC-I表达对子宫内膜癌免疫检查点抑制反应的影响 可供购买

《Clinical Cancer Research》：The Impact of JAK1 Pathogenic Variants and MHC-I Expression on Response to Immune Checkpoint Inhibition in Endometrial Cancer Available to Purchase

免疫检查点抑制剂（ICI）在子宫内膜癌中的应用需可靠生物标志物。本研究通过蛋白质组学分析84例接受ICI治疗患者，发现MHC-I表达与无进展生存期改善相关（P=0.035），JAK1杂合缺失患者生存率显著提高（P=0.026）。功能实验显示JAK1致病性变异（PV）可能通过调控抗原呈递通路影响免疫应答。TCGA数据进一步支持JAK1部分缺失保留抗原呈递功能。NK细胞标志物NCAM1在MSI-H患者中与生存期相关（P=0.02）。研究揭示MHC-I和JAK1变异可作为ICI疗效预测指标。

　　

摘要

目的：

免疫检查点抑制剂（ICI）在子宫内膜癌中的应用日益广泛，这凸显了需要可靠的生物标志物来选择合适的患者。先前已有研究表明，JAK1 病理性变异（PV）与免疫逃逸有关。在本研究中，我们发现了能够预测子宫内膜癌对ICI反应的生物标志物，并探讨了JAK1 病理性变异在此背景下的意义。

实验设计：

这是一项针对84名接受ICI治疗的子宫内膜癌患者的肿瘤的转化研究。我们使用高通量蛋白质组学方法分析了193种磷酸蛋白/蛋白质的表达水平，包括关键的JAK/STAT信号通路成分。通过多变量回归分析评估了这些指标与临床结果之间的关联，并通过体外信号传导实验和癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）数据库的分析进一步探讨了JAK1 病理性变异的功能后果。

结果：

MHC-I的表达与无进展生存期（progression-free survival）的延长相关（P = 0.035），这一结果通过多种方法得到了验证。值得注意的是，部分携带JAK1 病理性变异的患者在接受ICI治疗后表现出优异的生存效果。在癌症基因组图谱中，微卫星不稳定性和DNA聚合酶ε突变肿瘤中，JAK1 的纯合缺失与生存期缩短有关，而JAK1 的杂合缺失则与生存期显著延长相关（P = 0.026），这表明抗原呈递通路在部分肿瘤中仍得以保留。在我们接受ICI治疗的微卫星不稳定性强肿瘤样本中，NK细胞标记物NCAM1的表达与生存期延长相关（P = 0.02）。