左氧氟沙星预防性应用可显著降低接受R-CHOP方案化疗的非霍奇金淋巴瘤患者发热事件：一项随机对照试验

《Scientific Reports》：Levofloxacin for the prevention of febrile episodes in non-Hodgkin lymphoma patients treated with CHOP plus rituximab in a randomized controlled trial

本研究针对接受R-CHost方案化疗且同时使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者，探讨左氧氟沙星预防性给药对发热事件的预防效果。通过单盲、随机、安慰剂对照试验发现，左氧氟沙星组发热事件发生率显著降低（7.5% vs 30%），发热性中性粒细胞减少症发生率从20%降至2.5%，且能维持相对剂量强度（99.59±2.53 vs 96.05±8.77）。研究表明，短期左氧氟沙星预防是R-CHOP化疗中安全有效的辅助策略。

　　

在血液肿瘤治疗领域，非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma, NHL）是一组高度异质性的淋巴细胞恶性增殖性疾病。其中，弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-cell Lymphoma, DLBCL）作为最常见的亚型，其标准治疗方案——利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisolone, R-CHOP-21）方案已应用二十余年。尽管该方案疗效显著，但化疗引起的骨髓抑制及感染并发症始终是临床面临的严峻挑战。

特别值得关注的是，即使按照指南常规使用粒细胞集落刺激因子（Granulocyte-Colony Stimulating Factor, G-CSF）进行预防，接受R-CHOP方案治疗的NHL患者中发热性中性粒细胞减少症（Febrile Neutropenia）的发生率仍然高达13%-41%。在研究者所在机构，这一数字达到26.7%。发热事件不仅导致患者住院时间延长、治疗费用增加，更可能引起化疗剂量降低或延迟，最终影响肿瘤治疗效果。目前，对于同时接受G-CSF支持的患者，是否需联合使用抗菌药物预防，以及如何平衡预防获益与细菌耐药风险，国际指南尚未形成统一推荐，成为临床实践的争议点。

为解答这一重要问题，由Mulita Surakijboworn、Chantana Polprasert、Kitsada Wadhikarn、Ponlapat Rojnuckarin和Noppacharn Uaprasert组成的研究团队在《Scientific Reports》上发表了最新研究成果。该研究通过严谨的随机对照试验设计，评估了左氧氟沙星（Levofloxacin）预防性给药对NHL患者R-CHOP化疗后发热事件的预防效果。

本研究采用随机、单盲、安慰剂对照试验设计，在2023年1月至2024年6月期间于泰国曼谷的朱拉隆功国王纪念医院进行。研究纳入了80名新诊断为NHL并计划接受R-CHOP化疗的成年患者，随机分为左氧氟沙星组（500mg/日，化疗后第1-7天）和安慰剂组。所有患者均接受G-CSF支持。主要终点为120天内首次发热事件的发生率。关键技术方法包括随机分组与设盲处理、标准化R-CHOP化疗方案联合G-CSF支持、发热事件与中性粒细胞减少的明确定义与监测、以及基于生存分析的统计比较。

主要研究结果

发热事件发生率显著降低

意向治疗分析显示，左氧氟沙星组仅有3名患者（7.5%）发生发热事件，而安慰剂组为12名（30%），差异具有统计学意义（P=0.010）。大多数首次发热事件发生在第一周期R-CHOP化疗期间。

发热无生存期分析显示，左氧氟沙星预防使发热风险降低77%（风险比[Hazard Ratio, HR] 0.23，95%置信区间[Confidence Interval, CI] 0.06-0.80；P=0.012）。

次要终点结果一致支持左氧氟沙星获益

左氧氟沙星预防显著降低了发热性中性粒细胞减少症的发生率（2.5% vs 20%，P=0.029），对应风险降低89%（HR 0.11，95% CI 0.01-0.91）。同时，左氧氟沙星组保持了更高的化疗相对剂量强度（99.59±2.53 vs 96.05±8.77，P=0.023），并显著降低了发热事件、感染性休克、全因死亡和化疗剂量减少的复合终点发生率（10% vs 30%，P=0.025）。

微生物学结果与耐药性监测

在发生发热事件的患者中，左氧氟沙星组仅1例（33.3%）为微生物学证实的感染（敏感肺炎克雷伯菌引起的尿路感染），而安慰剂组为8例（66.7%），以革兰阴性菌为主。值得注意的是，所有分离出的细菌均未显示对喹诺酮类耐药。安慰剂组另有4例发热由SARS-CoV-2感染引起。

多因素分析确认左氧氟沙星独立保护作用

多变量Cox回归分析显示，高风险国际预后指数（International Prognostic Index, IPI）（3-5分）是发热事件的独立危险因素（调整后HR 10.45），而左氧氟沙星预防则是独立的保护因素（调整后HR 0.17，95% CI 0.05-0.66；P=0.01），其他因素如年龄、基础中性粒细胞计数等则无显著影响。

安全性良好

左氧氟沙星组仅3例患者（7.5%）报告轻度胃肠道症状，均为1级，无预期外不良事件。

研究结论与意义

本研究首次通过随机对照试验证实，对于接受R-CHOP化疗并常规使用G-CSF支持的NHL患者，短期（7天）左氧氟沙星预防性给药可显著降低发热事件和发热性中性粒细胞减少症的发生风险，同时有助于维持化疗剂量强度，减少因发热导致的住院和化疗调整。这一策略针对化疗后早期黏膜屏障损伤和中性粒细胞下降阶段，符合抗菌药物管理原则，在保证疗效的同时最大限度减少耐药风险。

研究结果填补了当前指南的空白，为R-CHOP化疗患者的感染预防提供了高水平证据。特别是在G-CSF常规使用背景下，左氧氟沙星仍显示出明确的额外保护作用，提示联合预防策略的临床价值。此外，研究中观察到的左氧氟沙星组无SARS-CoV-2感染现象，虽可能为偶然发现，但也为探索喹诺酮类药物潜在抗病毒作用提供了线索。

当然，研究也存在一定局限性，如单中心设计、样本量相对较小、随访时间不足以全面评估耐药性长期趋势等。未来需要更大规模、多中心研究进一步验证这些发现，并建立长期的细菌耐药监测体系。

总体而言，该研究为优化NHL患者化疗支持治疗提供了重要依据，左氧氟沙星预防性应用有望成为改善患者预后、降低医疗负担的有效策略。