基于芯片的肝性高血压研究确定了GPR116作为一种静水压力机械传感器，能够调节肝硬化过程中的血管损伤

《SCIENCE ADVANCES》：Hepatic hypertension on-a-chip identifies GPR116 as a hydrostatic pressure mechanosensor to regulate vascular injury in cirrhosis

本研究开发“肝高压芯片”（HH chip）模拟肝硬化微环境，发现GPR116作为高压机械传感器介导内皮细胞损伤，并通过基因敲除和移植实验证实靶向GPR116可减轻肝硬化进展。

在面对慢性肝病引发的肝硬化这一严重健康问题时，科学界正在积极寻求更深入的机制理解和有效的治疗策略。肝硬化不仅导致肝脏结构的广泛重塑，还引发门脉高压这一关键病理特征，进而加剧血管损伤，带来诸如腹水、食管静脉曲张破裂和肝性脑病等临床表现。这种疾病每年造成约120万人死亡，然而目前对肝硬化和门脉高压的病理生理机制仍知之甚少，治疗手段也极为有限，除了肝脏移植外，尚无FDA批准的药物可用。因此，探索新的治疗靶点和策略显得尤为重要。

为了更全面地研究门脉高压的机制，研究人员开发了一种创新的“肝脏高血压芯片”（HH chip）系统，这是一种微生理系统（MPS），能够模拟肝硬化环境下的血流动力学和基质特性。该系统包含二维静态和三维动态两种配置，使得可以独立调控门脉高压、剪切应力和基质刚度，从而更准确地复制体内微环境。这种技术的引入，为研究门脉高压引起的血管损伤提供了重要的工具，同时也为发现新的治疗靶点和开发新药提供了平台。

研究中，HH芯片系统显示，肝窦内皮细胞（LSECs）在刚性基质上受到门脉高压的影响时，表现出明显的损伤特征，包括形态变化和功能丧失。通过这种模型，科学家们成功识别出GPR116作为LSECs中的关键机械感受器，并揭示了其下游的机械转导通路。GPR116的基因沉默不仅在体外保护内皮细胞免受门脉高压损伤，还在肝硬化小鼠模型中表现出显著的保护效果。进一步研究发现，针对GPR116的细胞和基因疗法能够显著减缓肝硬化的发展进程，为相关疾病的治疗提供了新的方向。

在探讨GPR116的机械感知机制时，研究团队发现其通过激活Gs信号通路，介导门脉高压引发的细胞凋亡。GPR116的激活依赖于其N端结构域的自水解过程，这一发现为理解其在肝硬化中的作用机制提供了关键线索。此外，研究还表明，GPR116的表达在肝硬化组织中显著升高，特别是在中央静脉区域、纤维桥接和纤维结节中，进一步验证了其在肝硬化中的重要性。

在治疗策略方面，研究团队通过体内实验验证了针对GPR116的干预措施的有效性。使用腺相关病毒（AAV）载体将GPR116的shRNA递送至小鼠体内，显著降低了肝组织中GPR116的表达水平，从而改善了血管化并减少了胶原沉积。这种基因疗法不仅有效，而且具有较高的安全性和稳定性，为未来的临床应用提供了希望。

此外，HH芯片的多功能性还体现在其对其他血管相关疾病的研究中。例如，在肺动脉高压、动脉粥样硬化、高血压视网膜病变和高血压肾病等疾病模型中，HH芯片能够准确模拟这些疾病中的血管微环境，从而揭示其病理机制并发现新的治疗靶点。这种技术平台的广泛应用，有助于更全面地理解机械应力在不同器官中的作用，并推动相关疾病的治疗进展。

研究团队的成果不仅深化了对肝硬化中血管损伤机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了坚实的基础。通过HH芯片系统，科学家们能够更精确地模拟体内环境，从而加速病理研究、靶点识别和药物筛选。这一研究的突破，为肝硬化及相关高血压疾病的治疗开辟了新的前景，同时也展示了微生理系统在疾病建模和药物开发中的巨大潜力。

综上所述，HH芯片系统为研究门脉高压和肝硬化提供了创新的工具，通过模拟复杂的血流动力学和基质环境，揭示了GPR116作为关键机械感受器的作用机制。这一发现不仅有助于理解肝硬化中血管损伤的分子基础，还为开发针对GPR116的治疗策略提供了理论依据。未来的研究应进一步优化这些治疗策略，并探索HH芯片在其他血管疾病中的应用，以期在更广泛的病理条件下实现其价值。通过这一系统，科学家们能够更深入地探索机械应力对细胞功能的影响，从而推动对相关疾病的全面研究和治疗进展。