绘制精神分裂症-双相情感障碍中异质性与同质性的神经生理学和分子特征图谱

《SCIENCE ADVANCES》：Mapping neurophysiological and molecular profiles of heterogeneity and homogeneity in schizophrenia-bipolar disorder

本研究利用COBE框架分解精神病患者功能连接（FC），发现个体化FC能更准确预测症状严重性，而共享FC在跨诊断分类中表现优异（准确率79.30%）。分子机制分析显示5-HT系统、多巴胺受体及星形胶质细胞参与神经环路差异。跨队列验证证实方法稳定性。

在心理疾病研究领域， psychotic disorders（精神分裂类疾病）如精神分裂症（SCZ）、精神分裂双相障碍（PBD）和精神分裂情感障碍（SAD）一直是一个复杂且具有挑战性的研究课题。这些疾病在临床上常常表现出高度的异质性，使得传统基于症状的诊断方式存在较大的不确定性。因此，为了更准确地识别这些疾病之间的差异，研究人员尝试从更深层次的神经生理和分子机制入手，寻找能够区分不同疾病状态的生物标志物。本文提出了一种基于机器学习的方法，通过将脑电图（EEG）驱动的功能连接（FC）分解为共享和个体化两个子空间，进一步揭示了这些疾病在神经机制上的异质性和同质性。

### 个体化功能连接：揭示疾病异质性

研究发现，个体化功能连接能够更准确地捕捉精神分裂类疾病中的异质性特征。通过使用COBE（Common Orthogonal Basis Extraction）框架，研究人员将原始功能连接矩阵分解为共享部分和个体部分。共享部分反映了疾病群体中普遍存在的神经活动模式，而个体部分则展示了不同个体间独特的连接模式。这种方法有助于识别与症状严重程度相关的关键脑区和连接模式，从而为个性化评估和治疗提供依据。

在实验中，研究人员利用PANSS（Positive and Negative Syndrome Scale）和GAF（Global Assessment of Functioning）量表评估了患者的精神症状和功能状态。结果显示，基于个体化功能连接的预测模型在区分不同患者群体时表现优异，预测能力远高于原始功能连接和共享功能连接。此外，个体化功能连接在预测GAF评分方面也显示出显著的优势，表明其在评估患者整体功能状态方面具有潜在价值。这些结果表明，个体化功能连接不仅能够捕捉个体差异，还能有效预测症状的严重程度，为临床诊断和治疗提供新的视角。

### 共享功能连接：揭示疾病同质性

另一方面，共享功能连接则揭示了精神分裂类疾病在神经生理上的共同特征。通过分析共享功能连接，研究人员发现，这些连接模式在不同疾病之间存在显著差异，尤其是在默认模式网络（DMN）和感觉运动网络（SSN）等关键脑区。例如，与健康对照组相比，精神分裂症患者的共享功能连接在这些网络中表现出显著的减弱，而精神分裂情感障碍患者的共享功能连接在视觉网络（VN）和注意力网络（AN）之间也存在差异。这些发现表明，共享功能连接能够有效区分不同疾病，具有较高的分类准确率。

研究中还使用了支持向量机（SVM）分类模型，基于共享功能连接进行三类疾病（PBD、SCZ和SAD）的区分。结果显示，共享功能连接在区分这些疾病时达到了79.30%的准确率，这表明共享功能连接不仅具有疾病特异性，还能够反映群体层面的共同病理机制。这一发现为精神分裂类疾病的分类和诊断提供了新的生物学依据，有助于建立更客观、更精确的诊断标准。

### 神经递质系统与疾病特异性

进一步的研究还揭示了精神分裂类疾病在神经递质系统上的差异。通过分析不同脑区的神经递质受体和转运体密度，研究人员发现，精神分裂症患者的共享功能连接与5-HT1B和CB1受体密度存在显著的负相关，而与5-HT1A、5-HT4和DAT（多巴胺转运体）存在正相关。这表明，这些神经递质系统在精神分裂类疾病的神经网络功能中扮演着重要角色。此外，个体化功能连接也与特定的神经递质系统相关，如5-HT1A、5-HT4和5-HTT（5-羟色胺转运体）的正相关，以及CB1受体的负相关，这些发现为精神分裂类疾病的药物靶点提供了潜在的方向。

### 转录组学分析：揭示分子机制

为了进一步理解精神分裂类疾病的功能连接差异背后的分子机制，研究人员采用了转录组学分析。通过使用Allen Human Brain Atlas（AHBA）数据集，研究人员提取了全脑基因表达数据，并通过偏最小二乘回归（PLS）方法识别了与功能连接变化显著相关的基因。结果显示，PLS1成分能够解释34.56%的基因表达变异，且与功能连接差异存在显著的正相关。这些基因主要涉及突触组织、神经信号传导、生长调控和行为相关的过程，表明这些分子机制在精神分裂类疾病的神经网络功能中具有重要作用。

### 细胞类型特异性分析

进一步的分析还揭示了这些基因在不同细胞类型中的表达模式。研究人员发现，与功能连接差异显著相关的基因主要在星形胶质细胞中表达，这表明星形胶质细胞在精神分裂类疾病的神经功能调控中起着关键作用。此外，这些基因在不同的皮层层次中也表现出特定的表达模式，如在上层（I和II）和下层（III、IV和V）中均有显著的表达差异。这些发现不仅揭示了精神分裂类疾病在细胞水平上的异质性，还为开发针对特定细胞类型的治疗策略提供了依据。

### 多中心验证：确保结果的普遍性

为了验证研究结果的普遍性，研究人员在另一独立的多中心队列中重复了分析流程。结果显示，共享功能连接在区分三类精神分裂类疾病时达到了86.21%的准确率，这表明该方法在不同人群和不同实验条件下均具有良好的适用性。此外，个体化功能连接在预测症状严重程度方面也表现出良好的一致性，进一步验证了其在临床评估中的可靠性。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究取得了显著成果，但仍存在一些局限性。例如，研究主要基于同一研究的多中心数据，未来需要在完全独立的外部数据集中进行验证，以确保结果的广泛适用性。此外，研究主要关注了基于听觉奇球任务的EEG数据，未来可以扩展到其他脑状态，如静息态EEG，以全面了解精神分裂类疾病的神经机制。同时，进一步探索不同神经递质系统和基因表达模式之间的相互作用，有助于更深入地理解这些疾病的发病机制，并为个性化治疗提供更精确的靶点。

### 结论

综上所述，本研究通过将传统功能连接分解为个体化和共享两个子空间，揭示了精神分裂类疾病在神经生理和分子机制上的异质性和同质性。个体化功能连接能够更准确地预测症状的严重程度，而共享功能连接则有助于区分不同疾病。此外，神经递质系统和基因表达模式的分析进一步揭示了这些疾病在分子层面的差异，为开发新的生物标志物和个性化治疗策略提供了重要线索。这些发现不仅有助于理解精神分裂类疾病的发病机制，还为临床诊断和治疗提供了新的方向，推动了精神疾病研究的精准化和个体化发展。