革兰阴性菌血流感染管理集束化策略的准实验研究：降低多重耐药性发生的新证据

《Open Forum Infectious Diseases》：Implementation of a bundle for the management of patients with Gram-negative bloodstream infection: a pre-post quasi-experimental study

本研究针对革兰阴性菌血流感染（GN-BSI）缺乏国际指南的临床困境，开展了一项集束化管理的准实验研究。通过实施包含随访血培养（FU-BC）、影像学评估、β-内酰胺类药物优化给药和个体化疗程等要素的管理方案，研究发现该策略虽未显著降低总体30天死亡率（10.7% vs 11.6%, p=0.467），但使多重耐药/难治耐药（MDR/DTR）菌株的新发定植或感染风险显著降低（11.0% vs 6.5%, p<0.001），尤其在碳青霉烯类耐药（CR）亚组中观察到死亡率改善趋势。该研究为GN-BSI的标准化管理和抗菌药物合理使用提供了重要循证依据。

　　

在感染性疾病领域，革兰阴性菌血流感染（GN-BSI）始终是临床医生面临的严峻挑战。与金黄色葡萄球菌或念珠菌等病原体不同，GN-BSI的临床管理策略高度异质化，缺乏统一的国际指南作为支撑。这种管理上的不确定性，不仅影响患者的救治效果，更可能加剧抗菌药物选择性压力，催生更多难以对付的多重耐药菌（MDR）和难治耐药菌（DTR）。当前临床实践中，诸如是否需要进行随访血培养（FU-BC）、如何优化抗菌药物给药策略、以及如何确定最佳治疗疗程等问题，常常依赖于医师的个人经验，而非基于循证医学的标准化流程。正是在这一背景下，来自意大利博洛尼亚大学医院的研究团队开展了一项大规模、前瞻性的准实验研究，旨在评估一套综合性的GN-BSI管理集束化策略（bundle）对患者临床结局及耐药性发生发展的影响。这项名为“FICO-BUG”的研究成果已正式发表于感染病学领域的权威期刊《Open Forum Infectious Diseases》。

研究人员为开展此项研究，主要应用了以下几项关键技术方法：研究采用单中心、前-后对比的准实验设计，在2018-2019年（干预前阶段）和2022-2023年（干预后阶段）共纳入2713例成人GN-BSI患者。通过建立微生物实验室电子预警系统，前瞻性识别病例并实施包含FU-BC、影像学检查、β-内酰胺类药物延长/持续输注及个体化疗程推荐的管理集束。采用治疗效应LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）模型等高级统计方法，在控制大量混杂变量后，评估集束化策略对30天全因死亡率及30/90天MDR/DTR新发定植或感染等结局的平均处理效应（ATE）。

研究结果

患者特征与感染病原体分布

研究共纳入1430例（干预前）和1253例（干预后）患者。两组患者在年龄、性别、查尔森合并症指数（CCI）等基线特征上基本均衡。干预后阶段，患者的中位住院时间显著延长（18.0天 vs 21.0天，p<0.001）。在感染源方面，干预后原发性血流感染比例升高（19.6% vs 23.6%，p=0.013），而腹腔感染比例下降（21.9% vs 18.7%，p=0.040）。大肠埃希菌仍是主要病原体，但干预后比例有所下降（55.8% vs 47.8%，p<0.001）。尤为重要的是，干预后阶段碳青霉烯类耐药菌株，特别是产KPC（Klebsiella pneumoniae Carbapenemase）酶菌株的检出率显著降低（5.6% vs 1.8%，p<0.001），DTR菌株的流行率也明显下降（12.1% vs 7.5%，p<0.001），这提示在研究期间医院整体的耐药背景可能发生了变化。

集束化策略的实施与依从性

集束化策略的实施显著改变了GN-BSI的临床管理实践。干预后，FU-BC在5天内的执行率从22.5%大幅提升至47.0%（p<0.001），影像学检查的应用率也从65.5%增加至71.6%（p<0.001）。初始经验性治疗的适宜性得到改善（68.9% vs 77.0%， p<0.001）。在抗菌药物优化使用方面，对于适用药物（除头孢曲松和厄他培南外），β-内酰胺类药物的负荷剂量后延长或持续输注方案得到了近90%的高依从性。然而，对于无并发症GN-BSI推荐7天短程治疗的依从性相对较低（48.4%），中位治疗时长在两个阶段均为10天，未见显著差异。源控制措施的执行情况在两个阶段相似。

集束化策略对临床结局的影响

在主要终点方面，干预后患者的30天全因死亡率与干预前相比无显著差异（10.7% vs 11.6%， p=0.467），90天、180天和360天的死亡率也未见一致性的显著改善。然而，在次要终点上，集束化策略展现出明确益处。干预后，30天内新发MDR/DTR菌定植或感染的发生率从11.0%显著降低至6.5%（p<0.001），90天内发生率也从5.7%降至3.2%（p=0.003）。艰难梭菌感染发生率在30天和90天时均处于较低水平，组间无显著差异。治疗效应LASSO模型分析进一步证实，集束化策略对30天死亡率未产生显著的平均处理效应（ATE=0.006, p=0.675）。但在亚组分析中，虽然未达到统计学显著性，但碳青霉烯类耐药菌感染患者的30天死亡率呈现出下降趋势（ATE=-0.077, p=0.178）。相反，对于新发MDR/DTR定植或感染这一结局，集束化策略在总体人群（ATE=-0.038, p=0.034）以及碳青霉烯类敏感（ATE=-0.038, p=0.037）和耐药（ATE=-0.208, p=0.038）亚组中均显示出显著的保护作用。

讨论与结论

该项研究是迄今为止评估GN-BSI集束化管理规模最大的研究之一。其核心发现在于，一套综合性的管理集束虽未能显著降低异质性GN-BSI人群的总体短期死亡率，但能有效遏制后续MDR/DTR菌株的出现，这一效应在碳青霉烯类耐药这一高危亚组中尤为明显，并提示可能存在死亡率获益的趋势。研究的积极结果可归因于多个集束要素的协同作用：FU-BC的加强应用有助于早期识别持续性菌血症或治疗失败；影像学检查的推广促进了感染源和并发症的及时发现；而基于药代动力学/药效学（PK/PD）原则的β-内酰胺类药物优化给药，则可能通过更稳定的血药浓度提升疗效并减少耐药风险。此外，尽管短程治疗的依从性不理想，但教育干预带来的经验性治疗适宜性提高和降阶梯治疗可能也对控制耐药产生了积极影响。

该研究的现实意义在于，它证实了结构化、标准化管理流程作为抗菌药物管理（AMS）核心工具的价值。尤其对于医疗资源丰富、具备感染病专科咨询支持的医疗中心，实施此类集束化策略有望在复杂感染患者管理中实现更好的结局。未来研究的方向应聚焦于如何提高集束中各要素（特别是短程治疗）的依从性，开发风险分层工具以精准识别最能从强化管理中获益的患者群体，并评估该策略的长期经济效益。总之，这项由Cecilia Bonazzetti、Andrea Grechi及Maddalena Giannella等学者领导的研究表明，针对GN-BSI的集束化管理策略是控制抗菌药物耐药性蔓延的一条有效且可行的路径，为全球范围内改进GN-BSI的临床实践提供了高质量的证据。