地氯雷他定对新辅助化疗期间II–III期乳腺癌患者治疗反应和炎症的影响：一项随机试点研究

《Archives of Medical Research》：Impact of Desloratadine on Treatment Response and Inflammation During Neoadjuvant Chemotherapy in Stage II–III Breast Cancer: A Randomized Pilot Study

乳腺癌新辅助化疗联合地洛他定的疗效及炎症标志物研究。采用单盲随机试验，49例患者分为干预组（23例）和对照组（26例），干预组加用地洛他定。结果显示干预组总体反应率65%高于对照组45.5%（p=0.232），但统计学不显著；III期患者干预组反应率90.91%显著高于对照组11.11%（p=0.001）。血浆IL-6、TNF-α及PBMCs中H1R、NF-κB、TLR-4基因表达下降。地洛他定可能通过抑制炎症通路增强III期乳腺癌治疗响应。

　　这项研究由来自伊朗戈勒斯坦医科大学医学系免疫学部门的多位研究人员共同开展，包括Hossein Azimi、Afifeh Jafari、Seyed Reza Khandozi、Yasser Bagheri、Marie Saghaeian Jazi、Somayeh Ghorbani、Gholamreza Roshandel和Homa Davoodi。研究的核心目标是评估一种常见用于治疗过敏症状的药物——Desloratadine（地氯雷他定）在乳腺癌患者接受新辅助化疗期间对治疗反应和炎症标志物的影响。新辅助化疗是一种在手术前进行的治疗手段，旨在缩小肿瘤体积，提高手术成功率，并改善整体预后。然而，新辅助化疗可能会引发肿瘤微环境中的慢性炎症反应，而这种炎症反应被认为在乳腺癌的发展和治疗反应中起着关键作用。

乳腺癌是一种在女性中发病率较高的恶性肿瘤，根据全球癌症统计数据，它占据了所有癌症诊断的约31%。2023年，大约有297,790例新发病例，导致43,170例死亡。乳腺癌的分子异质性决定了其在治疗上的复杂性，根据激素受体和HER2表达的不同，可分为四个主要亚型：Luminal A、Luminal B、HER2富集型和三阴性乳腺癌（TNBC）。这些亚型在发病机制、治疗反应和预后方面存在显著差异。此外，乳腺癌根据肿瘤大小、淋巴结转移情况以及是否存在远处转移，被划分为I至IV期。这些分期有助于评估疾病的严重程度和扩散范围。

新辅助化疗虽然能够有效缩小肿瘤，但其对肿瘤微环境的改变可能带来副作用。例如，某些化疗药物如多柔比星（Adriamycin）可能刺激TGF-β的产生，从而诱导上皮-间质转化（EMT），这一过程与肿瘤细胞的侵袭性和转移能力密切相关。此外，炎症介质如IL-6和IL-1β的增加会促进促炎性转录因子NF-κB的表达，而NF-κB的激活又会进一步导致促炎性细胞因子的释放，从而在肿瘤微环境中形成慢性炎症。这种慢性炎症不仅影响肿瘤细胞的存活，还可能削弱免疫系统的抗肿瘤能力。

在肿瘤微环境中，损伤相关分子模式（DAMPs）如高迁移率族蛋白1（HMGB1）的释放，也与炎症反应密切相关。DAMPs能够作为模式识别受体（如TLR-4）的配体，激活免疫细胞并促进细胞因子的产生。同时，DAMPs还能直接作用于肿瘤细胞，激活其自身的TLR，进而诱导化疗耐药性和转移能力的增强。这些机制表明，炎症反应在乳腺癌的发展和治疗反应中具有重要作用，而抑制这些炎症通路可能成为改善治疗效果的新策略。

Histamine（组胺）作为一种血管活性胺，被认为在炎症反应和肿瘤微环境中发挥关键作用。组胺由组氨酸脱羧酶（HDC）催化合成，广泛存在于包括乳腺肿瘤细胞在内的多种细胞中。研究表明，乳腺癌患者的组胺水平显著高于健康人群，并且在手术后仍可维持2个月。这种持续升高的组胺水平提示其可能在慢性炎症中起到重要作用。此外，组胺通过其受体H1R（组胺受体1）发挥作用，H1R在乳腺癌的某些亚型中表达上调，与肿瘤的侵袭性和不良预后相关。H1R在免疫细胞中的表达也可能影响Th1细胞分化和IFNγ的活性，同时抑制调节性T细胞（Tregs）中IL-10和TGFβ的产生，从而影响抗肿瘤免疫反应。

近年来，一些研究发现H1R拮抗剂可能通过调节肿瘤微环境来增强免疫治疗的效果。这些药物通过与H1R结合，减少肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）膜上VISTA受体的表达，从而恢复抗肿瘤免疫活性。这种免疫调节机制可能有助于提高乳腺癌患者的生存率，为H1R靶向药物在癌症治疗中的应用提供了理论依据。Desloratadine作为一种第二代H1受体拮抗剂，已被证明能够通过抑制H1R来减少NF-κB的激活，从而降低促炎性细胞因子如CCL5、IL-6和TNF-α的释放，并抑制细胞粘附标志物的表达。这些作用可能有助于改善乳腺癌的治疗效果，提高患者的生存率。

尽管已有研究表明Desloratadine在乳腺癌治疗中具有潜在的益处，但目前尚无明确的临床证据表明其能够显著提高治疗反应率。因此，这项研究旨在探索Desloratadine在新辅助化疗期间对治疗反应和肿瘤大小变化的影响。此外，研究还评估了患者血浆中组胺、IL-6和TNF-α的水平，以及外周血单核细胞（PBMCs）中TLR-4、NF-κB和H1R基因的表达情况。这些指标共同构成了评估Desloratadine对炎症反应和免疫调节影响的依据。

研究设计为一项II期、双机构、随机、平行、单盲的临床试验。研究对象为49名新诊断的乳腺癌患者，按1:1的比例随机分配至干预组和对照组。干预组患者在接受新辅助化疗的同时，每天服用Desloratadine。对照组患者仅接受标准的新辅助化疗方案，包括多柔比星、环磷酰胺和PEGfilgrastim。研究的目的是通过RECIST标准评估治疗反应，并观察Desloratadine对炎症标志物的影响。最终，有42名患者完成了治疗周期，所有患者在治疗后四周接受了疗效评估。

研究结果显示，干预组的总体反应率（65%）高于对照组（45.5%），但这一差异并未达到统计学意义（p=0.232）。然而，对于III期乳腺癌患者而言，干预组的反应率显著高于对照组（90.91% vs. 11.11%，p=0.001）。这一发现表明，Desloratadine可能在III期乳腺癌患者的治疗中发挥重要作用。同时，研究还发现，干预组患者的血浆组胺水平显著降低，且TLR-4、NF-κB和H1R基因的表达水平也有所下降。这些变化进一步支持了Desloratadine在抑制炎症反应和调节免疫系统方面的潜力。

尽管研究结果提示Desloratadine可能对III期乳腺癌的治疗反应产生积极影响，但由于样本量较小，结果仍需进一步验证。此外，研究中未报告任何不良反应，这表明Desloratadine在乳腺癌患者中的使用可能是安全的。然而，未来的研究应关注Desloratadine的长期效果及其在不同癌症类型中的应用潜力。为了更全面地评估其作用机制，建议进行多中心、大样本量的临床试验，并延长随访时间。此外，研究Desloratadine对其他癌症类型的影响，以及其与不同化疗药物的联合应用效果，也是未来的重要方向。

研究还提到，对肿瘤组织中白细胞浸润和基因表达的评估，可能揭示Desloratadine更广泛的治疗应用和作用机制。这些信息不仅有助于理解Desloratadine如何影响肿瘤微环境，还可能为其他癌症的治疗提供新的思路。此外，研究强调了炎症反应在癌症治疗中的重要性，并指出抑制炎症可能成为提高治疗效果的新策略。因此，Desloratadine作为一种H1R拮抗剂，可能在癌症治疗中发挥互补作用，尤其是在III期乳腺癌的治疗中。

综上所述，这项研究首次表明，在III期乳腺癌患者的新辅助化疗期间使用Desloratadine，可能对治疗过程产生显著影响。尽管总体反应率未达到统计学意义，但III期患者的反应率显著提高，同时炎症标志物的改善进一步支持了Desloratadine的潜在治疗价值。这些发现为Desloratadine在乳腺癌治疗中的应用提供了初步证据，并提示其可能作为辅助治疗药物的潜力。然而，由于研究样本量较小，未来仍需更多临床试验来验证这些结果，并探索其在不同癌症类型中的应用前景。