《Aquaculture》：Transcriptomics reveals that curcumin alleviates alkalinity stress-induced brain damage and neurotoxicity
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高碱度胁迫诱导鲤鱼脑部氧化应激和神经损伤，姜黄素通过调控神经活性配体-受体相互作用和血管平滑肌收缩信号通路缓解记忆衰退和脑损伤。
尚新池|何照琪|车兴华|邢美琪|耿龙武|邢路|张兰兰|滕晓华|徐伟|李建红
东北农业大学生命科学学院，哈尔滨150030，中国
摘要
在盐碱水养殖环境中，高碱度会引发鱼类的氧化应激、脑损伤甚至死亡。姜黄素具有双重生物活性，既可作为自由基清除剂，也可调节炎症，并具有额外的神经调节能力。然而，姜黄素在高碱度胁迫下对鲤鱼的神经调节机制仍不明确。在这项为期60天的研究中，240条鲤鱼被随机分为四组：对照组（C）、姜黄素补充组（Cu）、高碱度处理组（A）以及高碱度处理并补充姜黄素的组（CuA）。病理切片显示，碱度会导致细胞肿胀、斑块状空泡形成以及端脑区尼氏体的减少。迷宫测试发现，高碱度胁迫后鲤鱼的觅食时间和错误频率增加。经姜黄素处理后，觅食时间和错误频率显著降低，端脑区的损伤也得到缓解。高碱度胁迫会显著降低脑组织中SOD、CAT和GSH-PX的活性，并显著增加MDA含量。姜黄素处理后，抗氧化活性显著增强。转录组学分析发现了859个差异表达的mRNA（DEGs）。KEGG富集分析表明，神经活性配体-受体相互作用和血管平滑肌收缩信号通路参与了高碱度胁迫相关的分子机制。碱度胁迫会引发脑组织的氧化应激和脑损伤，并激活神经活性配体-受体相互作用通路，促进grpr和erich3的表达；而抑制fance的表达则会导致记忆丧失。姜黄素可能通过神经活性配体-受体相互作用和血管平滑肌信号通路来缓解高碱度胁迫引起的脑氧化应激和记忆丧失。本研究首次揭示了姜黄素缓解碱度胁迫引起的神经毒性的机制。
引言
据统计，全球目前有19.47亿公顷的退化土地，其中9.7亿公顷为盐碱地，分布于至少100个国家和地区（Chang和Liang，2021）。中国的盐碱水域面积约为690万亩，主要由碳酸盐、硫酸盐和氯化物盐碱水体组成（Lin等人，2013）。其中，碳酸盐盐碱水（主要分布于中国东北地区，面积约为3.78×10^6公顷）具有盐分低、碱度高、pH值高和离子组成复杂的特点（Shang等人，2021；Che等人，2025）。高碱度是威胁鱼类生长发育的主要因素（Shang等人，2024a），严重限制了盐碱水域渔业的发展（Shang等人，2024b）。因此，明确高碱度胁迫引起的碱中毒的具体机制是制定有效治疗策略的基础。
先前的研究表明，碱度暴露会影响肠道消化和吸收、肝脏代谢以及抗氧化系统（Liu等人，2022；Shang等人，2024a；Shang等人，2024b）。然而，碱中毒对中枢神经系统的影响尚未被报道。作为神经系统的核心，大脑具有基本的生理调节功能和高级认知功能。碱性环境通过引发脑部氧化应激来破坏神经元信号传导，从而抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）和单胺氧化酶（MAO）的活性，同时降低一氧化氮（NO）的水平（Mukherjee等人，2019）。一项研究发现，细胞外碱度会通过增强谷氨酸的神经毒性及缺氧对神经元造成损伤（Giffard等人，1992）。体内研究表明，碱度胁迫会通过靶向胚胎小鼠的三元神经节神经元，显著增加发育中神经系统的细胞凋亡（Mukai等人，2011）。碱度胁迫还会引发组织氧化应激和碱性磷酸酶（AKP）的增加，从而导致组织损伤（Gao等人，2024）。尽管碱度被认为是一种强效的神经毒素，但其对鱼类大脑的威胁及其潜在机制仍不明确。
姜黄素对多种神经毒性化合物和与疾病/损伤相关的神经退行性疾病具有显著的神经-线粒体保护作用（Bagheri等人，2020）。在抗炎和抗氧化过程中，姜黄素处理可以上调星形胶质细胞中HO-1蛋白的表达，增强其抗氧化能力（Scapagnini等人，2006）。姜黄素通过抑制活性氧（ROS）的产生，可以缓解氧化应激、线粒体损伤和细胞坏死，有效减轻黄曲霉素中毒引起的肝脏损伤（Li等人，2022；Li等人，2025）。我们之前的研究发现，在长期碱度胁迫下，肝肠轴会受到影响，导致鲤鱼生长缓慢甚至死亡。转录组分析已成为包括鱼类在内的多种动物物种的研究方法（Shang等人，2021；Zheng等人，2020）。本研究的目的是探讨碱度对鲤鱼脑损伤的影响，并通过转录组分析阐明碱度对鲤鱼脑神经毒性的机制以及姜黄素的保护作用。
实验设计
实验所用普通鲤鱼（体重96±5克）来自中国黑龙江省呼兰实验站，饲养在水族箱中。实验池中持续为鲤鱼提供通风条件
姜黄素处理对碱度暴露引起的记忆丧失的影响
实验数据显示，暴露于高碱度环境中的普通鲤鱼表现出明显的认知障碍，与对照组和补充姜黄素的组相比，它们的觅食时间延长，导航错误更多（图1）。这些结果表明，碱度暴露会导致鲤鱼出现显著的记忆障碍，而姜黄素的补充则可以缓解这一现象
讨论
盐碱水在全球范围内广泛分布，鱼类因长期暴露于高碱度环境中而面临生存压力（Shang等人，2021）。高碱度环境是限制鱼类生存的关键因素，严重影响盐碱地区的渔业发展（Wang等人，2024；Shang等人，2024a）。然而，高碱度对鱼类神经系统的危害可能导致记忆障碍、抽搐甚至更严重的后果
结论
本研究结合了转录组学和传统的生化方法，揭示了鲤鱼大脑对长期高碱度胁迫的分子反应机制以及姜黄素的保护作用。在高碱度胁迫下，神经活性配体-受体相互作用和血管平滑肌收缩通路的激活会诱导相关基因（如grpr、fang、dmrta2等）的差异表达。然而，经姜黄素处理后，grpr的表达
作者贡献声明
尚新池：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，数据分析。何照琪：概念提出，数据分析，撰写 – 审稿与编辑。车兴华：数据分析。邢美琪：软件操作，数据分析。耿龙武：项目管理，数据分析。邢路：资源获取，数据分析。张兰兰：资源提供。滕晓华：撰写 – 原稿，实验设计。徐伟：资金筹集。李建红：软件使用，方法设计，资金筹集。
致谢
本研究得到了国家重点研发计划项目（2023YFD2401003）、中央公益性科研机构基础研究基金（HRFRI，编号HSY202414Q）、中国渔业科学院基础研究业务费项目（2023TD59，2025XT0202）以及新时代龙江优秀硕士和博士论文项目资助（LJYXL2022-085）的支持。
