艾司凯胺与舍曲林联合使用对重度抑郁症患者大脑区域均匀性的影响：一项初步研究

《Brain Research Bulletin》：Esketamine combined with sertraline for brain Altered Regional Homogeneity in patients with major depressive disorder: a preliminary study

抑郁症;曲普坦坦联合舍曲林;脑功能影像学;局部一致性分析;左中颞叶;临床疗效评估;默认模式网络;边缘系统;生物标志物;神经机制

　　本研究聚焦于一种新型抗抑郁药物—— esketamine（艾司氯胺）与经典抗抑郁药物sertraline（舍曲林）的联合使用对患有重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）患者脑功能变化的影响。研究通过评估患者治疗前后的情绪和认知恢复情况，以及利用磁共振成像（MRI）技术检测脑部自发活动的改变，旨在揭示这种药物组合如何影响大脑的神经活动模式，并探索其在抑郁症治疗中的潜在机制。研究发现，这种药物组合在一定程度上调节了MDD患者大脑的局部一致性（Reho值），特别是在左侧中颞回（L-MTG）这一关键脑区，显示出与临床评估指标之间的显著相关性。

### 抑郁症的复杂性与现有治疗手段的局限性

重度抑郁症是一种常见的情绪障碍，其发生与遗传、社会压力、心理因素和生物学因素密切相关。患者通常表现出持续的低落情绪、兴趣减退、悲观、绝望、功能受损、体重或食欲变化，甚至出现幻觉、妄想或自杀行为。随着全球范围内抑郁症发病率的上升，其对经济和社会带来的负担也日益加重。目前，抑郁症的治疗主要依赖于药物治疗、心理治疗、物理治疗以及生活方式调整，其中药物治疗是主要手段。然而，现有药物如选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）虽然在临床中被广泛使用，具有较高的安全性和耐受性，但其疗效在严重抑郁患者中表现有限，且对自杀率的控制效果不显著。此外，这些药物通常需要数周才能起效，无法满足那些急需快速缓解症状的患者需求。

相比之下，esketamine作为一种新型抗抑郁药物，因其快速起效的特点而受到关注。它作为NMDA受体拮抗剂，通过不同的作用机制，可能帮助恢复抑郁患者大脑中的神经连接。然而，esketamine本身存在一定的副作用，如幻觉和成瘾性，这限制了其广泛应用。因此，研究者正在基于其作用机制开发更安全、副作用更少的快速起效抗抑郁药物。在本研究中，esketamine与sertraline的联合使用不仅保留了sertraline良好的耐受性和疗效，还通过esketamine的快速作用增强了整体治疗效果，这为抑郁症的治疗提供了新的思路。

### 脑功能变化与抑郁症的关联

为了更好地理解药物对抑郁症患者脑功能的影响，研究采用了区域一致性（Reho）技术，这是一种基于功能磁共振成像（fMRI）的处理方法，用于评估大脑特定区域的神经活动模式。Reho值反映了某个体素（voxel）与其邻近体素在时间序列上的相似性。如果Reho值增加，意味着该区域的局部神经元连接增强；如果Reho值减少，则可能表示局部神经活动紊乱。这一技术已被验证为一种有效的静息态fMRI特征，能够反映大脑在自然状态下的功能活动。

研究发现，在治疗前，MDD患者的某些脑区表现出与健康个体不同的Reho值。具体而言，右侧额上回、右侧中央前回、右侧中枕叶和左侧中颞回的Reho值显著高于健康对照组，而右侧中颞回、双侧边缘叶以及右侧后部小脑的Reho值则明显低于健康组。这些差异可能反映了抑郁症患者大脑在某些区域存在过度活跃或功能紊乱的现象。例如，右侧中颞回的Reho值较低可能表明该区域的神经活动受到抑制，这可能与患者在理解积极社会线索、提取积极自传记忆或构建积极未来情境方面的能力下降有关。

### 药物治疗对脑功能的调节作用

在为期两周的治疗过程中，MDD患者接受了esketamine静脉滴注（剂量为0.25 mg/kg）和sertraline口服治疗（剂量逐步增加至150 mg/天）。治疗后，研究发现患者在多个临床评估指标上出现了显著改善。例如，Hamilton焦虑量表（HAMA）和Hamilton抑郁量表（HAMD）得分显著下降，表明焦虑和抑郁症状得到了有效缓解；Beck自杀意念量表（BSI）得分也显著降低，提示自杀风险有所减少；蒙特利尔认知评估量表（MoCA）得分则显著上升，表明患者的认知功能得到了改善。

特别值得注意的是，左侧中颞回（L-MTG）的Reho值在治疗前较高，但在治疗后显著下降，并趋于正常水平。这一变化不仅反映了药物对大脑局部活动的调节作用，还可能预示着患者的情绪和认知功能得到了恢复。此外，L-MTG的Reho值变化与HAMA得分之间存在显著的正相关关系，说明该脑区的活动变化可能是抑郁症治疗效果的一个重要指标。

### 左侧中颞回的功能与抑郁症的关系

左侧中颞回是大脑中一个重要的功能节点，它在默认模式网络（DMN）和显著性网络（SN）中发挥关键作用。DMN主要与自我参照思维、语义记忆提取和情景记忆有关，而SN则负责检测和整合具有生物学或情绪意义的刺激，包括社会情感处理和跨模态信息整合。因此，L-MTG的功能异常可能与抑郁、焦虑和自杀意念等核心症状密切相关。

研究发现，MDD患者在治疗前表现出L-MTG的Reho值升高，这可能反映了该区域的过度活跃或功能紊乱。这种异常活动可能使患者对内部生成的负面语义概念、与失败或威胁相关的抽象想法以及相关的身体感觉和情绪产生过度关注，从而导致病理性的思维循环和情绪恶化。然而，治疗后，L-MTG的Reho值显著下降，这可能意味着该区域的功能得到了恢复，从而有助于改善患者的核心症状。

此外，研究还发现，L-MTG的Reho值变化与患者的临床评估指标存在显著相关性。这表明，通过监测L-MTG的Reho值，可以作为评估抗抑郁治疗效果的一种客观手段。这种基于影像的评估方法不仅有助于理解抑郁症的神经机制，还可能为个体化治疗提供新的方向。

### 研究的局限性与未来展望

尽管本研究取得了一定的成果，但仍存在一些局限性。首先，样本量相对较小，且患者群体存在一定的临床异质性，这可能影响研究结果的统计效力和普遍适用性。其次，研究采用的是开放标签的单臂设计，缺乏安慰剂对照，这可能影响对药物疗效的准确判断。此外，研究仅评估了两周的治疗效果，无法全面评估药物对大脑功能变化的持久性和特异性。

为了进一步验证这些初步发现，未来的研究可以扩大样本规模，采用多中心随机双盲试验，并结合长期随访，以更准确地评估esketamine与sertraline联合治疗对关键脑区（如L-MTG）的调节作用。同时，研究还可以结合其他脑功能指标，如功能连接（functional connectivity）和结构连接（structural connectivity），以更全面地理解药物对整个大脑网络的影响。此外，研究还可以探索不同年龄组患者对药物的反应差异，以确定该治疗方案是否适用于更广泛的患者群体。

### 总结与意义

综上所述，本研究首次系统地探讨了esketamine与sertraline联合治疗对MDD患者脑功能的影响。研究发现，这种药物组合能够显著改善患者的抑郁、焦虑和自杀意念等症状，同时调节某些关键脑区（如L-MTG）的自发活动模式。L-MTG作为连接DMN和SN的重要枢纽，其功能状态可能成为预测和评估抗抑郁治疗效果的潜在神经影像学标志物。这些发现不仅有助于理解抑郁症的神经机制，还可能为未来的个体化治疗和药物研发提供新的思路。通过结合神经影像学和临床评估，研究为抑郁症的诊断和治疗提供了更全面的视角，同时也为改善患者的预后和生活质量提供了科学依据。