对海马区进行非侵入性时间干扰刺激可抑制癫痫患者的癫痫生物标志物：千赫兹刺激与调幅刺激在生物物理学方面的差异

《Brain Stimulation》：Non-invasive Temporal Interference Stimulation of the Hippocampus Suppresses Epileptic Biomarkers in Patients with Epilepsy: Biophysical Differences between Kilohertz and Amplitude Modulated Stimulation

药物难治性颞叶癫痫患者接受非侵入性时序干扰（TI）刺激，通过130Hz调制频率和不同载波频率（1kHz+1.13kHz或9kHz+9.13kHz）抑制癫痫生物标志物（异常脑电活动），且效果随载波频率升高而增强。TI通过亚阈值电场调制深部脑区（如海马）产生显著抑制，并出现20分钟以上的carry-over效应，而假刺激仅低频（1kHz）在表浅皮质产生短暂抑制。研究验证了TI在癫痫治疗中的潜在价值及机制差异。

　　这项研究探讨了一种新型的非侵入性脑刺激技术——时间干涉（Temporal Interference, TI）对药物难治性癫痫患者的潜在治疗效果。癫痫是一种常见的神经系统疾病，其特征是反复发作的异常脑电活动，通常起源于大脑特定区域，如颞叶。对于无法接受手术切除的患者，传统治疗方法如抗癫痫药物往往难以有效控制症状，而侵入性方法如深部脑刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）或反应性神经刺激（Responsive Neurostimulation, RNS）则伴随着较高的风险和成本，且可能引起认知副作用。因此，寻找一种安全、有效且非侵入性的替代治疗方案具有重要意义。

TI作为一种新兴的非侵入性脑刺激技术，其原理基于两个不同频率的电流在头皮上叠加，通过时间干涉产生一个幅度调制（Amplitude Modulation, AM）的电场。这种电场能够精确地作用于大脑深部结构，而不会对表层脑组织造成显著影响。在本研究中，TI被用于刺激与癫痫发作相关的关键区域——海马体，这是药物难治性颞叶癫痫（Medial Temporal Lobe Epilepsy, MTLE）的常见病灶区域。研究采用了13名接受立体脑电图（Stereoelectroencephalography, sEEG）深度电极植入的患者，通过比较TI刺激与假刺激（Sham）对癫痫相关生物标记物的影响，评估了TI在非侵入性治疗中的潜力。

研究发现，TI刺激显著降低了间期癫痫样放电（Interictal Epileptiform Discharges, IEDs）和病理性高频率振荡（Pathological High-Frequency Oscillations, HFOs），特别是快速ripples（Fast Ripples, FRs）。这些生物标记物主要出现在海马体区域，而TI刺激不仅有效抑制了海马体内的异常活动，还减少了这些异常信号在大脑其他区域的传播。相比之下，假刺激（使用低频或高频的kHz信号）仅对表层脑皮层产生了有限的抑制效果，而对海马体影响不大。随着kHz频率的增加，假刺激对生物标记物的抑制作用逐渐减弱，说明其作用深度有限。此外，TI刺激还表现出显著的持续效应，即在刺激结束后仍能保持对癫痫生物标记物的抑制，这种效应在假刺激中并未观察到。

通过详细的电生理记录和模拟分析，研究进一步验证了TI刺激在大脑深部结构中的聚焦效应。利用Sim4Life软件进行的有限元模拟显示，TI刺激能够生成一个在海马体区域具有较高幅度调制的电场，而表层区域的调制幅度则显著降低。这种聚焦效应使得TI在非侵入性脑刺激中具有独特的优势，能够在不损害表层脑组织的前提下，对深部病灶区域产生有效干预。此外，研究还发现，虽然高频kHz刺激可能在某些情况下产生一定的抑制效果，但其作用深度和持续性远不如TI刺激。

值得注意的是，TI刺激的机制与传统的kHz刺激存在显著差异。传统的kHz刺激主要依赖于对表层脑组织的直接作用，而TI则通过时间干涉原理，实现了对深部脑区的精准调控。这种机制的差异不仅体现在刺激效果上，也影响了其对癫痫生物标记物的长期抑制能力。研究指出，TI刺激能够产生一种“持续效应”，即在刺激结束后的一段时间内，仍能观察到对癫痫生物标记物的抑制，而假刺激则没有这种效果。这表明TI刺激可能通过不同的生物物理机制影响神经活动，而不仅仅是简单的电流传递。

在研究方法上，所有患者均在手术后住院2至3周，以评估TI刺激对癫痫相关生物标记物的影响。患者接受了sEEG电极植入，用于记录脑电活动，并通过数字信号采集系统（如Natus Medical和BioSDA09）获取高分辨率数据。同时，研究采用了先进的数据分析方法，包括多变量方差分析（Multivariate Analysis of Variance, MANOVA）和配对T检验或曼-惠特尼检验，以确保结果的统计显著性。这些方法不仅帮助研究人员准确评估TI刺激的效果，还排除了其他可能的干扰因素，如患者的个体差异或实验条件的变化。

研究结果不仅对癫痫的治疗策略提供了新的思路，也对非侵入性脑刺激技术的发展具有重要意义。TI技术的应用可以避免侵入性手术带来的风险，同时能够精准地作用于深部脑结构，为那些无法接受手术的患者提供了新的治疗选择。此外，TI技术的潜力还在于其能够预测植入式刺激设备（如DBS或RNS）可能产生的副作用，从而在手术前为医生提供有价值的参考信息。研究还指出，未来可以进一步优化TI刺激的频率和电极配置，以提高其治疗效果和减少可能的副作用。

研究还探讨了TI技术在临床研究中的应用前景。随着对癫痫机制的深入理解，TI可能成为一种有效的非侵入性治疗方法，不仅能够抑制癫痫发作，还可能改善患者的认知功能。此外，TI技术还可用于评估不同类型的癫痫对神经刺激的反应，从而为个体化治疗方案的制定提供依据。研究还提到，虽然目前的样本量较小，但研究结果的一致性（在不同中心的患者中均观察到类似的抑制效果）表明TI技术具有广泛的适用性。

最后，研究强调了TI技术在神经调控领域的独特价值。与传统的kHz刺激相比，TI不仅能够更精准地作用于深部脑区，还能在刺激结束后持续抑制癫痫相关生物标记物，显示出更强的治疗效果。这种技术的出现为癫痫治疗提供了一种新的可能性，尤其是在那些因病灶位置而无法接受手术的患者中。未来的研究可以进一步探索TI在不同类型癫痫中的应用，并评估其长期效果，以确定其在临床实践中的可行性和有效性。