双侧预防性乳房切除术的适用条件：荷兰的一项专家意见研究

《The Breast》：Eligibility for bilateral prophylactic mastectomy: an expert opinion study in the Netherlands

乳腺癌遗传易性患者双乳预防性切除（BPM）的决策阈值及影响因素研究。通过问卷调查分析荷兰113名临床医生对12个临床案例中LTR（乳腺癌终身风险）的评估及BPM讨论意愿，发现中位LTR阈值达40%时讨论BPM更积极。影响决策的关键因素包括基因变异类型（77%）、家族史（77%）和年龄（77%），同时患者偏好（74%）、疾病风险降低（58%）及共病（58%）亦重要。临床指南缺乏统一阈值，需整合CanRisk等工具并加强多学科协作决策。

　　乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，2023年荷兰单年就诊断出超过18,000例新发病例。在乳腺癌的遗传风险评估中，大约5%至10%的新病例与遗传性致病性变异（GPVs）有关。对于携带这些变异的女性或有乳腺癌家族史的个体，荷兰的临床管理策略包括增强的筛查手段，如乳腺X线摄影和磁共振成像（MRI），而在极高风险的情况下，可以提供预防性手术，例如双侧预防性乳腺切除术（BPM）。BPM在健康BRCA1和BRCA2携带者中可将乳腺癌风险降低高达90%以上，是目前最有效的即时风险降低手段。

近年来，乳腺癌的遗传学研究取得了显著进展，不仅限于最初关注的五个基因（如BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2和ATM），还扩展到了RAD51C、RAD51D和BARD1等其他基因。随着研究的深入，遗传性变异的种类和数量也在不断增加。与此同时，多基因风险评分（PRS）等工具的出现，使得风险分层更加精确。PRS通过整合单核苷酸多态性（SNPs）等信息，帮助进一步细化个体的乳腺癌风险评估。此外，像CanRisk这样的在线风险评估工具，基于BOADICEA模型，可以综合多种因素，包括遗传信息、家族史、乳腺密度、激素和生活方式等，为个体提供个性化的乳腺癌终身风险（LTR）评估。

尽管这些进展有助于识别更多乳腺癌风险增加的女性，但她们对BPM的询问也随之增多。然而，并非所有携带GPV或因家族史而风险增加的女性都会被建议接受BPM。国际上，对于BPM的适应症有不同的指南，例如丹麦的DBC-G指南建议，当乳腺癌终身风险（LTR）达到30%或以上时，可考虑BPM。相比之下，英国的NICE指南则建议，所有高风险女性，包括那些LTR≥30%、40-50岁之间患癌风险超过8%或已知携带BRCA1、BRCA2、TP53、PTEN、CDH1和STK11等GPV的女性，都可以接受BPM。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的临床实践指南则建议，BPM不仅适用于BRCA1和BRCA2的携带者，也适用于其他高风险GPV的携带者，特别是那些有家族史的患者。美国国家综合癌症网络（NCCN）的指南与ESMO类似，但也指出，基于家族史，ATM和CHEK2等基因的携带者也可以考虑BPM。

在荷兰，目前的临床指南并未明确界定BPM的终身风险阈值。因此，本研究旨在确定荷兰乳腺外科医生和乳腺癌护理护士在何种乳腺癌终身风险下会考虑为患者提供BPM，并进一步探讨影响其决策的关键因素。研究通过在线问卷调查的方式，收集了来自荷兰乳腺外科医生和护理护士的意见，调查内容涵盖了12个匿名的临床案例，这些案例基于年龄、家族史、癌症状态和GPV的存在而有所不同。问卷经过两位临床遗传学家的审核，并由多学科研究团队进行了试点测试。

调查结果显示，有44%的受邀参与者完成了问卷，其中63人为乳腺外科医生，42人为护理护士。72个荷兰乳腺癌中心提供了数据。大多数参与者表示，他们在决定是否讨论BPM时，会考虑多种因素，包括GPV的类型、家族史、年龄、患者的偏好、乳腺癌终身风险的降低、共病情况以及生活方式因素如吸烟和饮酒等。此外，49%的参与者认为，减少癌症担忧和对生活质量的影响是他们讨论BPM的重要考量。值得注意的是，虽然44%的参与者使用了风险预测工具，但只有20%的人使用CanRisk，而9%的人并未使用任何预测工具。

在所有12个案例中，参与者对乳腺癌终身风险的估计范围从24%到75%不等，他们愿意讨论BPM的比例也从15%到100%不等。这表明，即使在相似的风险水平下，不同医生的判断也可能存在较大差异。例如，在某些中间风险案例中，虽然估计的乳腺癌终身风险在27%到35%之间，但只有15%到50%的医生愿意讨论BPM。而在高风险案例中，参与者普遍认为BPM是可行的，尤其是当乳腺癌终身风险达到40%或以上时，大多数医生表示愿意讨论BPM。

此外，研究还发现，临床医生在评估风险时，与临床遗传学家的估计存在差异。这种差异可能源于医生对风险的主观解读以及经验的不同。因此，有必要推广使用经过验证的风险预测模型，并在临床实践中引入更透明的沟通方式，以确保风险评估的准确性和一致性。同时，患者的偏好在决策过程中也至关重要，因为BPM是一项不可逆的手术，存在一定的手术并发症风险，决策应基于客观的风险评估以及患者的个人价值观和风险感知。

在本研究中，参与者普遍认为，一个更全面的指南对于BPM的适应症是必要的。他们指出，当前的指南缺乏明确的终身风险阈值，这可能导致不同医生在处理类似病例时做出不同的决定。此外，研究还提到，随着CanRisk等工具在临床实践中的广泛应用，越来越多的女性会了解自己的乳腺癌风险，因此，建立统一的BPM指南对于临床医生在与这些女性及其家庭成员沟通时具有重要意义。

本研究的局限性在于，调查中仅询问了乳腺癌终身风险（LTR），而未涉及残余风险（residual risk）。这可能导致年龄因素在评估中被忽视，尤其是对60岁以上女性的影响。此外，问卷长度较长（包含17个问题和12个案例讨论），也可能影响了参与者的完成率。未来的研究应进一步探讨如何将这些风险因素和工具整合到日常临床实践中，以提高风险评估的准确性和决策的科学性。

总体而言，荷兰的临床医生普遍认为，一个乳腺癌终身风险为40%的阈值是讨论BPM的一个可行标准。这一发现可能为制定更加统一和科学的BPM指南提供依据。随着新兴技术如基于检索增强的大型语言模型（RAG-LLMs）的发展，这些AI系统可以结合最新的数据资源，为患者提供个性化的、基于证据的指导。早期研究表明，RAG-LLMs和AI驱动的聊天机器人可以提高患者的理解能力，提供个性化信息，并支持决策过程，同时保持同理心和以患者为中心的护理方式。然而，这些工具尚未广泛应用于日常临床实践。

综上所述，本研究揭示了荷兰乳腺外科医生和护理护士在BPM决策中的复杂性和多样性。尽管当前的指南尚未明确界定风险阈值，但医生们普遍认为，建立一个统一的指南对于提高临床决策的一致性和患者的知情选择具有重要意义。未来的研究应关注如何整合多基因风险评分和风险预测工具，以更全面地评估乳腺癌风险，并在临床实践中推广使用这些工具，以支持更加科学和个性化的决策。