额颞叶变性的遗传图谱：对2747名患者群体的诊断研究

《Brain》：The genetic landscape of frontotemporal lobar degeneration: investigation of a diagnostic cohort of 2747 probands

该研究采用三步筛查策略（血浆progranulin检测、C9orf72重复扩展筛查、14个FTLD基因靶向测序），在2747例FTLD患者中发现12.2%的遗传诊断率，其中C9orf72贡献最大（占200/334），GRN在语义型失语症中占主导（41.2%）。家庭史显著提升诊断率（32.1% vs 7.2%），亚型间基因分布差异显著，为临床制定精准遗传诊断方案提供依据。

摘要

遗传因素在额颞叶变性（FTLD）中起着重要作用，目前已发现约有20个基因与此疾病相关。尽管已知遗传诊断的准确性取决于发病年龄、临床亚型和家族史，但在临床实践中仍缺乏精确的诊断标准，以制定出既经济又高效的诊断策略。我们报告了一家法国临床实验室在2747名散发性或家族性FTLD患者中的分子诊断经验。

我们采用了三步遗传筛查策略：首先对所有患者（n=2747）进行了血浆progranulin水平的检测；如果检测结果低于阈值，则进一步筛查GRN基因。如果GRN筛查结果为阴性，则对C9orf72基因中的G4C2重复序列进行检测（n=2675）。第三步根据患者的发病年龄和家族史，对1279名患者进行了14个FTLD相关基因的靶向测序。

该策略的诊断率为12.2%（n=334例），其中GRN基因突变占81.7%（n=73例），C9orf72基因突变占81.7%（n=200例）。全基因组测序的诊断率为4.8%（62/1279例）。家族史是影响遗传诊断的最重要因素：有FTLD家族史的患者中，遗传诊断的比率是散发性患者的4到5倍（分别为32.1%和7.2%）。虽然临床表现与是否发现遗传突变无关，但与肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关的行为型额颞叶痴呆（bvFTD）的诊断率略高于其他亚型（分别为15.5%和13.3%），而原发性进行性失语症亚型的诊断率较低（语义变异型为9.9%，非流利型为8.8%）。值得注意的是，不同临床亚型的遗传分布存在显著差异：FTD/ALS和bvFTD主要由C9orf72基因突变引起（分别为82.1%和63.5%）；而在nfvPPA亚型中，GRN基因是主要致病基因（41.2%）。在svPPA亚型中，C9orf72、MAPT、GRN和TBK1基因的贡献相当（各约20%）。 这些结果有助于我们了解FTLD的表型-基因型关系，并为临床实践中制定经济高效的遗传诊断策略提供依据。