《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：Dual-targeted fucoidan-TPP nanoparticles delivery system potently inhibit breast cancer
via mitochondrial dysfunction and cGAS-STING activation
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本研究开发双靶向纳米系统FU@TPP/PTE Mn2? NPs，通过fucoidan靶向肿瘤血管P-selectin，triphhenylphosphine靶向线粒体，协同增强pterostilbene诱导的线粒体凋亡和cGAS-STING免疫激活，显著抑制4T1细胞增殖及小鼠乳腺癌模型肿瘤生长和肺转移，机制涉及线粒体损伤、凋亡通路激活及免疫调控，为乳腺癌治疗提供新策略。
薛鹏宇|余哲|尚玉杰|刘世超|张梦瑶|朱飞凯|肖军|林龙|郭传龙
青岛科技大学化学工程学院，中国青岛266042
摘要
乳腺癌仍然是一个严重的全球健康挑战，需要新的治疗策略来克服药物耐药性和系统毒性等限制。线粒体在肿瘤凋亡和免疫调节中起着关键作用。本研究开发了一种双靶向纳米递送系统FU@TPP/PTE Mn2? NPs，该系统结合了岩藻多糖（FU）用于P-选择素介导的肿瘤靶向和三苯基膦（TPP）用于线粒体定位。该系统共同递送了pterostilbene（PTE）和锰离子（Mn2?），以增强乳腺癌细胞中的凋亡和免疫激活。结果表明，FU@TPP递送系统可以通过P-选择素递送到细胞中，并进一步定位在线粒体中，实现了双重靶向功能。进一步的体外实验表明，FU@TPP/PTE Mn2? NPs在4T-1细胞中诱导了与线粒体相关的凋亡和干扰素基因环状GMP-AMP合成酶刺激因子（cGAS-STING）通路的激活。在4T1乳腺癌模型中的体内研究表明，该系统显著抑制了肿瘤生长并减少了肺转移。体内机制结果证实，FU@TPP/PTE Mn2? NPs激活了线粒体凋亡通路和cGAS-STING通路，并增强了树突状细胞的成熟和CD8? T细胞的浸润。这些发现突显了线粒体和免疫通路调节在晚期乳腺癌治疗中的潜力。
引言
乳腺癌仍然是全球最常见的恶性肿瘤之一，对女性癌症相关发病率和死亡率贡献巨大[1]。尽管手术、化疗和放疗等传统疗法取得了进展，但乳腺癌的治疗仍然面临挑战，包括药物耐药性、系统毒性和有限的肿瘤靶向效率[2],[3]。这些限制突显了迫切需要新的治疗策略，以增强药物递送、提高选择性并减少不良反应[4]。
线粒体通常被称为真核细胞的“能量工厂”，是维持细胞存活的重要细胞器，同时也是内源性凋亡途径的关键调节器[5]。值得注意的是，与正常细胞相比，肿瘤细胞的线粒体在结构和功能上发生了显著变化。由于肿瘤细胞的高代谢状态，它们对线粒体功能的依赖性更强，这使得它们更容易受到线粒体靶向干预的影响[6]。这种差异性依赖性推动了线粒体靶向药物作为癌症选择性治疗策略的发展[7]。肿瘤细胞线粒体的一个关键特征是其线粒体膜电位（ΔΨm）相对于正常细胞较高[8]。这一特性有助于脂溶性阳离子在线粒体中的优先积累，这种积累是由膜电位梯度驱动的。在这些靶向基团中，三苯基膦（TPP）是一种典型的线粒体定位剂，在线粒体靶向治疗研究中得到了广泛应用[9]。
纳米技术作为一种有前景的方法，可以解决这些挑战，提供精确的药物递送、提高生物利用度并减少脱靶毒性。在各种纳米材料中，基于多糖的纳米颗粒因其生物相容性、可降解性和促进靶向药物递送的能力而受到关注[10],[11]。岩藻多糖（FU）是一种从褐藻中提取的天然硫酸化多糖，具有显著的生物活性，包括抗肿瘤、免疫调节和抗血管生成作用。此外，它对P-选择素的亲和力使其成为靶向癌症治疗的理想候选物，因为P-选择素在肿瘤微环境中的活化内皮细胞和血小板上过度表达[12]。
在这项研究中，我们将TPP修饰到FU链上，构建了一种双靶向递送系统（FU@TPP/PTE Mn2? NPs），用于递送具有强抗癌特性的天然芪类化合物pterostilbene（PTE）。这些纳米颗粒进一步与锰离子（Mn2?）结合，以利用锰离子在增强cGAS-STING通路激活和放大PTE治疗效果中的作用。我们假设这种纳米平台可以改善肿瘤组织中的药物积累，诱导选择性细胞毒性，并影响乳腺癌的免疫反应。为了评估FU@TPP/PTE Mn2? NPs的有效性和机制，我们进行了全面的体外和体内研究。对这些纳米颗粒的物理化学性质和稳定性进行了表征，并在4T1乳腺癌细胞中评估了其细胞摄取、线粒体靶向和细胞毒性。此外，在小鼠乳腺癌模型中验证了其治疗潜力，重点关注肿瘤生长抑制、转移抑制和免疫调节。本研究旨在提供一种新的靶向纳米治疗策略，利用FU介导的靶向、PTE诱导的凋亡和Mn2?增强的cGAS-STING激活的协同效应，为乳腺癌患者提供更有效和更安全的治疗选择。
材料
从山东杰景集团（中国日照）购买的岩藻多糖（FU）纯度为98%，分子量为20.8 kDa。FU中的L-岩藻糖含量为25.6%，总糖含量为71.8%，硫酸盐含量为26.4%，粘度≥10 mPa?s。三苯基膦（TPP）、pterostilbene（PTE）、EDC（1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide）和DMAP（4-dimethylaminopyridine）均从上海aladdin公司购买。
FU@TPP/PTE Mn2?的制备与表征
FU@TPP/PTE Mn NPs的合成路线如图1A所示。TPP的羧基与FU的羟基发生酯化反应，导致部分接枝。由于TPP带有正电荷，它被线粒体的负电膜势吸引，从而在线粒体内特异性富集[14]，因此FU@TPP结合了FU优异的生物相容性和药物装载性能以及TPP的线粒体靶向能力。
结论
本研究开发了一种新型的双靶向FU@TPP纳米递送系统，该系统同时靶向肿瘤血管上的P-选择素和癌细胞中的线粒体。体外结果表明，FU@TPP/PTE Mn2?显著抑制了乳腺癌细胞的增殖。机制研究表明，FU@TPP/PTE损害了线粒体功能，诱导了细胞凋亡，并激活了cGAS-STING通路。
作者贡献声明
肖军：撰写 – 审稿与编辑、资源获取、资金申请。
薛鹏宇：撰写 – 原始草案、验证、软件使用、方法学设计、实验研究、数据分析。
刘世超：监督、实验研究、数据管理。
张梦瑶：软件使用、实验研究、数据分析。
朱飞凯：项目管理、实验研究、数据分析。
余哲：数据管理、方法学设计、软件使用。
尚玉杰：实验研究、软件使用。
林龙：软件使用、方法学设计、数据分析、数据整理。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（编号：22307060）、青岛科技惠民示范项目（编号：25–1–5-smjk-1-nsh）、山东省自然科学基金（编号：ZR2025MS142）、青岛生物大分子药物发现与开发重点实验室（编号：QKLBD-2025-KF-03）以及北京大地医疗慈善基金会（编号：DDYL-A-KT-20250422–0036, DDYL-A-KT-20250422–0038）的支持。
