对疾病进展的参数模型进行基准测试，以实现认知衰退的早期检测

《Computer Methods and Programs in Biomedicine》：Benchmarking parametric models of disease progression for early detection of cognitive decline

阿尔茨海默病（AD）早期认知衰退的参数化疾病进展模型（DPMs）评估显示，Leaspy模型在诊断准确性和预后预测方面表现最优，AUC达0.96，能可靠检测进展型认知未遂（pCU）患者（81.2%）。RPDPM在数据缺失（40% NaN）时保持稳定，而GRACE轨迹拟合误差最低但诊断灵敏度较低（54.8% pCU检测率）。最佳标记组合为CDRSB与ADAS13或MMSE，低维模型平衡了临床实用性和性能。鲁棒性测试表明RPDPM最抗数据缺失，Leaspy在长期预后预测中更优。研究证实DPMs基于神经心理评估可有效支持早期AD监测和个体化预后，代码和数据公开可查。

　　阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病之一，其病程复杂且高度异质化，使得早期诊断和干预变得尤为重要。近年来，研究者们利用疾病进展模型（DPMs）来研究AD的早期阶段，这些模型可以用于描述疾病演变的定量特征，并提高预测的准确性。本研究的目标是评估三种参数化DPM框架在早期检测任务中的表现，并确定最优化的神经心理学指标组合，以支持DPM的构建和临床应用。

DPMs的构建依赖于长期随访数据，这些数据反映了个体在不同阶段的生物标志物变化。由于AD的进展并非线性，且涉及多种风险因素，如淀粉样蛋白、tau蛋白缠结、遗传和环境因素，因此，DPMs需要能够适应这些复杂的病程模式。同时，DPMs在实际应用中面临诸多挑战，包括数据缺失和不规则的随访间隔。这些问题在临床实践中尤为常见，因此，模型必须具备一定的鲁棒性，以应对不完整的数据，并提供可靠的预测。

为了应对这些挑战，本研究采用了三种不同的参数化DPM方法：Leaspy、RPDPM和GRACE。这些模型分别采用了不同的方法来处理数据和时间尺度，使得它们在诊断和预测性能上存在差异。例如，Leaspy通过时间扭曲和位移，调整模型以适应个体的疾病起始时间和进展速度；RPDPM则通过鲁棒非线性回归，增强了模型对缺失数据的适应能力；而GRACE则基于混合效应模型，提供了更精确的轨迹拟合，但对临床过渡的敏感性较低。

研究采用了一个包含1163名受试者的数据集，这些受试者被分为认知正常（CU）和轻度认知障碍（MCI）两类。通过对这些数据的分析，研究人员评估了模型在诊断准确性和时间到转化估计方面的性能。此外，他们还考虑了模型对缺失数据的鲁棒性，并选择了能够平衡模型准确性和临床可行性的低维指标组合。

研究结果表明，Leaspy在诊断准确性方面表现最佳，其AUC达到了0.96，并且在转化时间估计方面具有强相关性（r = 0.78）。相比之下，RPDPM在数据缺失的情况下表现更为稳定，即使在40%的数据丢失情况下，也能保持较高的预测准确性。GRACE虽然在轨迹拟合方面表现出色，但其在临床过渡检测中的敏感性较低。此外，研究发现，一个紧凑的神经心理学测试组合，如CDRSB、ADAS13和MMSE，足以支持可靠的模型训练。

在预测性能方面，Leaspy在识别五年内转化为MCI的个体方面表现最一致。这表明，Leaspy在早期检测和预后评估方面具有显著优势。RPDPM则在数据缺失的情况下表现出更强的鲁棒性，而GRACE虽然在轨迹拟合方面更优，但在临床过渡检测中的敏感性较低。这些结果强调了模型选择的重要性，以及如何根据特定的临床应用需求来调整模型。

本研究还评估了不同数量的随访次数对诊断准确性的影响。随着随访次数的增加，Leaspy和RPDPM在检测进展性CU患者（pCU）和估计转化时间方面表现出更高的准确性。然而，GRACE在这些方面的影响相对较小。此外，研究还展示了这些模型在不同随访次数下的表现，表明长期随访对模型的准确性和鲁棒性具有积极影响。

总的来说，本研究的结果支持了参数化DPM在早期检测和预后评估中的应用。它们能够提供个体化的疾病时间线，并支持临床决策和患者分层。此外，所有用于研究的代码和数据都是公开的，这有助于研究的可重复性和临床转化。研究还强调了模型在临床实践中的重要性，以及如何通过优化模型结构和选择合适的指标来提高其性能。最后，研究提出了一个临床决策支持工具的概念性流程，以展示这些模型如何在实际应用中发挥作用。