肾细胞癌亚型分类：从多分辨率定位技术中汲取经验

《Computer Methods and Programs in Biomedicine》：Renal Cell Carcinoma subtyping: Learning from multi-resolution localization

肾细胞癌（RCC）晚期诊断难题，本研究提出基于多分辨率WSI结构的自监督学习框架，通过整合不同放大倍数下的全局与局部特征，在减少标注需求的同时保持与监督学习的分类性能，并在跨扫描仪和跨时间集验证中展现强鲁棒性。

　　肾癌是一种常见的恶性肿瘤，其中肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）占据了主要地位，约占所有肾癌病例的90%。在西方国家，RCC是第七常见的组织学类型，并且其发病率正在持续上升。这种疾病在早期阶段通常没有明显症状，导致许多患者在疾病晚期才被诊断出来，从而降低了治疗成功的可能性。因此，RCC的准确分类对于患者的预后和治疗方案具有重要意义。目前，RCC的亚型分类主要依赖于病理学家通过显微镜对苏木精-伊红（H&E）染色的组织切片进行观察和判断。然而，这一过程不仅耗时费力，而且容易受到不同实验室技术和扫描设备差异的影响，使得诊断结果的统一性和可靠性受到影响。

随着人工智能技术的发展，深度学习模型，特别是卷积神经网络（CNNs），在医学图像分析中展现出巨大的潜力。这些模型能够自动从大量数据中提取有用的特征，从而提高诊断的准确性和效率。然而，CNNs的应用受到其对大量标注数据的依赖，这在病理学领域尤为突出，因为标注数据需要由经验丰富的病理学家手动完成，过程既繁琐又容易出错。为此，研究者们开始探索自监督学习（Self-Supervised Learning, SSL）方法，希望通过减少对人工标注的依赖，提高模型的泛化能力和鲁棒性。

自监督学习是一种不需要人工标注数据的学习方法，它通过利用数据本身的结构和属性来生成训练信号。这种方法在自然场景图像处理中取得了显著成果，但在组织病理学图像分析方面仍面临挑战。传统的自监督学习方法通常基于自然图像的特性，如颜色、纹理和局部结构，而这些特性在组织病理学图像中并不明显。因此，开发一种适合组织病理学图像的自监督学习框架成为当前研究的一个重要方向。

本研究提出了一种新的自监督学习框架，该框架借鉴了病理学家在诊断过程中多尺度推理的特点。病理学家在分析组织切片时，通常会在不同的放大倍数下切换，综合考虑整体组织结构和局部细胞特征，以达到准确的诊断。这一过程体现了多尺度信息整合的重要性。因此，本研究的SSL模型在多尺度组织图像上进行训练，通过整合不同放大倍数下的特征，实现对RCC亚型的高效分类。

为了验证该模型的有效性，研究团队采用了两种验证方式：一种是外部验证，使用了一个公开的RCC基准数据集；另一种是内部验证，利用了同一机构在不同时间段收集的样本，这些样本使用了不同的扫描设备和实验室流程。这两种验证方式有助于评估模型在不同数据环境下的表现，从而验证其泛化能力和鲁棒性。

研究结果表明，该SSL模型在所有验证设置中均表现出稳定的分类性能。与传统的监督学习方法相比，该模型显著减少了对人工标注的依赖，同时在异构数据采集条件下表现出更强的适应能力。这一成果为RCC亚型的自动分类提供了一种更加通用和高效的解决方案，有望在未来的临床实践中得到广泛应用。

在实验数据方面，研究团队收集了来自91名连续患者的组织样本，这些患者在法国尼斯医院的泌尿科接受了肾切除手术。样本包括四种RCC亚型：透明细胞肾细胞癌（ccRCC）56例，乳头状肾细胞癌（pRCC）22例，嗜酸性肾细胞癌（chRCC）6例，以及肾上皮瘤（ONCO）7例。这些样本根据2022年世界卫生组织（WHO）的分类标准进行了病理和细胞遗传学分析，并使用Leica SCN400数字切片扫描仪以0.25像素/微米的分辨率进行了扫描。

在性能评估方面，研究团队设计了两个特定的实验，以评估SSL框架的两个主要特性：一是其在准确率方面的表现是否接近完全监督学习模型；二是其在数据集规模减小时是否仍能保持良好的泛化能力。通过这些实验，研究团队希望验证其模型在不同数据条件下的稳定性和有效性。

实验结果显示，该SSL框架在主要队列中的宏观指标表现优异，且在患者级别的分类任务中表现出更强的性能，尤其是在跨扫描仪和外部验证中。这表明，该模型不仅能够准确识别RCC的不同亚型，还能够在不同的数据环境中保持良好的表现，从而为临床实践提供了一种可靠的工具。

此外，研究团队还探讨了该模型在实际应用中的潜力。由于RCC的亚型分类对于治疗和预后至关重要，而传统的病理学诊断方法存在效率低下和主观性较强的问题，因此，一种能够自动、准确且高效分类的模型将大大提升临床诊断的效率和一致性。本研究的SSL框架通过利用WSI的多分辨率结构，不仅减少了对人工标注的需求，还提高了模型的鲁棒性和泛化能力，为未来的医学图像分析提供了新的思路和方法。

在伦理方面，研究团队确保了所有参与研究的个体均提供了知情同意。所有患者都签署了同意书，允许其肿瘤样本用于研究。此外，所有样本均属于病理学部门的组织库，每年都会向法国卫生部进行申报。研究过程中遵循了尼斯大学医院机构审查委员会的审批流程，确保了研究的合法性和伦理性。

本研究的成果表明，自监督学习在组织病理学图像分析中具有广阔的应用前景。通过借鉴病理学家的多尺度推理过程，该模型能够有效地整合不同放大倍数下的信息，从而提高分类的准确性和可靠性。这一方法不仅能够减少对人工标注的依赖，还能提高模型在不同数据环境下的适应能力，为未来的医学图像分析提供了新的可能性。

在实际应用中，该模型可以用于辅助病理学家进行RCC的亚型分类，提高诊断的效率和一致性。此外，该模型还可以用于大规模数据集的预处理，为后续的监督学习任务提供高质量的特征表示。随着医学图像数据的不断积累和计算能力的提升，自监督学习方法将在未来的医学诊断中发挥越来越重要的作用。

总的来说，本研究提出了一种基于多分辨率结构的自监督学习框架，用于RCC亚型的自动分类。该框架不仅减少了对人工标注的需求，还提高了模型在不同数据环境下的适应能力。通过外部验证和内部验证，研究团队证明了该模型的稳定性和有效性，为未来的医学图像分析提供了新的思路和方法。这一研究的成果有望在临床实践中得到广泛应用，提高RCC亚型分类的准确性和效率，从而改善患者的预后和治疗方案。