综述：铁死亡（Ferroptosis）与cGAS–STING通路在精准纳米免疫治疗中的应用：逆转肝细胞癌药物耐药性的机制范例

《Early Human Development》：Ferroptosis and the cGAS–STING Pathway into Precision Nano-Immuno-Theranostics: A Mechanistic Paradigm for Reversing Drug Resistance in Hepatocellular Carcinoma

精准纳米免疫治疗联合铁依赖性细胞死亡与STING通路激活克服肝癌多模态耐药性，临床前模型显示78-91%肿瘤抑制率及4.2-4.8倍CD8+ T细胞浸润，显著优于传统疗法。

　　肝细胞癌（HCC）是一种极具挑战性的癌症，其治疗面临多重阻力机制，严重影响了治疗效果和患者的预后。传统的治疗方法，如索拉非尼等靶向药物以及免疫检查点抑制剂，虽然在一定程度上取得了进展，但其疗效仍受到诸多限制。近年来，随着纳米技术的快速发展，一种新型的治疗策略——精准纳米免疫治疗诊断一体化平台（precision nano-immuno-theranostics）逐渐崭露头角，特别是结合铁死亡（ferroptosis）和cGAS-STING通路激活的双靶向平台，被认为是突破HCC治疗瓶颈的重要方向。

HCC的治疗难点主要源于其复杂的生物学特性。首先，HCC具有高度的异质性，这意味着不同患者之间的肿瘤在基因表达、细胞类型和微环境特征上存在显著差异。其次，HCC的肿瘤微环境往往呈现免疫抑制状态，使得免疫治疗难以发挥应有的作用。此外，HCC细胞还可能通过代谢适应性等机制对治疗产生耐受性。这些因素共同构成了HCC治疗中的多重阻力网络，限制了现有疗法的临床效果。

铁死亡是一种由铁依赖性机制引发的新型细胞死亡形式，其特点是脂质过氧化物的积累和谷胱甘肽（GSH）的耗竭。肝脏作为一个富含铁的器官，为铁死亡的诱导提供了天然的条件。在HCC中，铁代谢的异常常常伴随着肿瘤的进展，这使得铁死亡成为一种极具潜力的治疗靶点。而cGAS-STING通路则是一种重要的先天免疫信号通路，其激活能够增强抗肿瘤免疫反应，使原本免疫“冷”的肿瘤转变为免疫“热”的治疗靶点。因此，将铁死亡与cGAS-STING通路的激活相结合，形成一种双靶向策略，成为当前HCC研究的热点。

在这一背景下，纳米技术的应用为实现精准治疗提供了全新的工具。通过设计特定的纳米平台，研究人员能够将多种治疗成分高效地递送到肿瘤部位，同时在体内实现可控释放和多重作用。例如，脂质纳米颗粒（LNPs）可以用于双载药递送，实现铁死亡诱导剂和cGAS-STING激活剂的协同作用。此外，针对Glypican-3（GPC3）的免疫治疗平台，能够特异性地识别和攻击HCC细胞，提高治疗的靶向性和安全性。多模态治疗诊断一体化系统则可以同时实现成像、治疗和免疫调节功能，为实时监测和精准干预提供支持。声动力疗法增强的纳米系统利用声波作为能量来源，激活药物释放并增强细胞毒性，而空间转录组学引导的精准设计则通过分析肿瘤组织的空间基因表达模式，实现个体化的治疗方案。

这些纳米平台的共同特点在于其能够通过多途径协同作用，克服HCC的多重治疗阻力。铁死亡的诱导不仅能够直接杀死肿瘤细胞，还能够通过释放氧化的线粒体DNA，激活cGAS-STING通路，从而增强免疫系统的反应。这种双向协同机制使得治疗效果显著提升，相较于传统的单一疗法，如索拉非尼（45–52%）和免疫检查点抑制剂（35–48%），铁死亡-STING耦合平台在实验模型中表现出高达78–91%的肿瘤生长抑制率，并显著增加了CD8+ T细胞的浸润，使肿瘤微环境从抑制状态转变为激活状态。

尽管实验研究取得了令人鼓舞的成果，但将这些纳米免疫治疗诊断一体化平台转化为临床应用仍面临诸多挑战。首先，制造过程的可扩展性是一个关键问题。纳米药物的生产需要高度精确的工艺控制，以确保其在大规模生产中的稳定性和一致性。其次，监管审批路径的建立也是必须面对的难题。由于这些平台涉及多种技术的结合，包括纳米材料、免疫调节剂和成像技术，其在临床试验中的评估标准和审批流程需要进一步明确。此外，患者分层的生物标志物筛选同样重要。通过精准识别具有最佳治疗反应的患者群体，可以提高治疗的成功率并减少不必要的副作用。最后，长期的安全性评估也是不可忽视的一环，尤其是在纳米材料可能引发的毒性效应方面。

为了克服这些挑战，研究人员正在探索多种策略。一方面，通过机器学习等新兴技术，可以优化纳米平台的配方，使其在诱导铁死亡和激活cGAS-STING通路之间达到最佳平衡。另一方面，改进制造工艺，如采用连续制造技术，可以提高纳米药物的生产效率和质量控制水平。此外，建立完善的临床试验设计，包括合理的患者筛选标准和治疗剂量的优化，也是推动这些平台走向临床的关键步骤。与此同时，多组学技术的应用，如空间转录组学，可以为精准医疗提供更加全面的数据支持，从而实现更个体化的治疗方案。

在临床转化方面，HCC治疗的前景令人期待。目前，多个基于铁死亡-STING耦合策略的纳米平台已经进入临床试验阶段，预计将在2025–2027年之间启动首次人体试验。如果这些试验能够顺利进行并取得积极结果，未来十年内可能会有相关药物获得监管批准。这一过程不仅需要科学界的持续努力，还需要政策制定者、制药企业和临床医生之间的紧密合作，以确保这些创新疗法能够安全、有效地应用于临床实践。

总的来说，铁死亡-STING耦合的纳米免疫治疗诊断一体化平台代表了HCC治疗领域的一次重大突破。它不仅能够通过多靶点协同作用，显著提高治疗效果，还能够通过精准医疗的理念，为每位患者量身定制最适合的治疗方案。随着相关研究的不断深入和技术的持续进步，这些平台有望在未来几年内实现从实验室到临床的跨越，为HCC患者带来新的希望。