妊娠期肝内胆汁淤积症相关的肠道微生物群纵向变化：来自中国的一项大型队列研究结果

《Drug Resistance Updates》：Longitudinal alterations of gut microbiota associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy: results from a large cohort study in China

基于双流出生队列的大规模纵向研究，发现妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）患者早期妊娠肠道菌群差异显著，39个属与ICP风险相关，其中UCG-005、Christensenellaceae_R-7_group等属具有强关联。中介分析表明肝酶ALT和AST在菌群-ICP关联中起关键中介作用，介导比例达20%-27%。动态网络分析显示ICP患者菌群互作网络模块化程度更高，稳定性较差，且与早产风险相关。研究首次揭示早期菌群改变通过肝功能异常影响ICP发生发展，为靶向菌群干预提供了新思路。

　　这篇研究聚焦于妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）与肠道菌群之间的关系，通过对中国四川大学华西医院双流分院参与的大型出生队列数据进行分析，揭示了肠道微生物在ICP发生和发展中的关键作用。研究结果表明，ICP患者在妊娠早期的肠道微生物组成与非ICP人群存在显著差异，并且这些差异随着妊娠进展表现出持续的变化趋势。此外，研究还发现肝功能指标在肠道菌群与ICP之间的关联中起到中介作用，为理解ICP的发病机制提供了新的视角。

### 研究背景与意义

妊娠期肝内胆汁淤积症是一种以瘙痒和胆汁酸升高为特征的妊娠特异性肝脏疾病，其对胎儿健康构成威胁，可能导致胎儿窘迫、早产和胎儿死亡等不良妊娠结局。尽管已有研究指出遗传和激素因素可能与ICP的发病机制相关，但关于肠道菌群在ICP发展中的作用仍然缺乏深入理解。此前的研究多集中在ICP确诊后的微生物变化，而忽略了妊娠早期的菌群模式及其随时间的变化趋势。由于这些研究通常样本量较小，且研究设计存在差异，导致不同研究中识别出的与ICP相关的微生物种类不一致，限制了其在临床实践中的应用。

本研究基于一项正在进行的大型出生队列研究，即 Tongji-Huaxi-Shuangliu Birth Cohort（THSBC），纳入了4956名具有重复16S rRNA测序数据和临床记录的孕妇，涵盖了妊娠早期、中期和晚期。通过纵向分析，研究者能够追踪微生物群落的变化，并评估其与ICP发展、严重程度和发病时间的关系。研究还探讨了肝功能指标作为中介变量在肠道菌群与ICP之间的潜在机制，以及这些微生物变化对妊娠结局（如早产）的影响。

### 方法与数据处理

研究采用了一种系统的方法来分析肠道菌群与ICP的关系。首先，研究人员收集了孕妇在妊娠早期、中期和晚期的粪便样本，并使用16S rRNA基因测序技术分析其微生物组成。通过对数据进行标准化处理和多重比较校正，研究者识别出与ICP显著相关的39种微生物属，并进一步分析了其在不同妊娠阶段的变化趋势。

此外，研究还利用了网络分析方法，构建了微生物共现网络，以探索ICP患者与非ICP患者之间微生物相互作用的差异。网络分析结果显示，ICP患者的微生物网络表现出更高的模块化和更低的相关性强度，这可能反映了其微生物群落的不稳定性和紊乱。通过NetMoss算法，研究人员还识别出了一些关键驱动属，如UCG-005、Dialister、Holdemania和Christensenellaceae_R-7_group，这些属在ICP的进展过程中起到了重要作用。

为了评估肝功能指标在微生物-ICP关联中的中介作用，研究者进行了中介分析。结果显示，早期妊娠中的肝功能指标，如丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST），在肠道菌群与ICP的关联中发挥了重要作用。例如，ALT在UCG-005和Christensenellaceae_R-7_group与ICP之间的关系中起到了27.08%和20.06%的中介作用，这表明肝功能的变化可能是ICP发展的一个重要机制。

### 主要发现

研究发现，ICP患者的肠道微生物多样性在妊娠期间表现出不同的变化趋势。与非ICP患者相比，ICP患者在妊娠早期和中期的α多样性（如Chao1和Faith's PD指数）显著更高，而β多样性（如加权UniFrac距离）则表现出更大的差异。这种差异在妊娠晚期更加明显，表明ICP患者的微生物群落结构在妊娠过程中逐渐变得不稳定。

进一步的纵向分析显示，ICP患者在妊娠早期、中期和晚期的微生物组成存在显著变化。研究者发现，某些微生物属（如UCG-005、Family_XIII_AD3011_group和Christensenellaceae_R-7_group）与ICP的发生、严重程度和发病时间存在显著关联。此外，研究还发现这些属在不同妊娠阶段表现出一致的动态变化趋势，表明它们可能在ICP的发病机制中起着持续的作用。

在功能预测方面，研究者利用PICRUSt2工具对肠道菌群的代谢功能进行了预测，发现与ICP相关的代谢通路主要集中在氨基酸代谢和脂肪酸氧化。这些通路的异常可能与胆汁酸代谢紊乱有关，从而影响肝功能并促进ICP的发生。例如，S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的合成通路在ICP患者中表现出下降趋势，而SAM在调节胆汁酸转运蛋白表达方面具有重要作用，其水平不足可能导致胆汁酸运输功能受损，进而加剧ICP症状。

### 与妊娠结局的关系

研究还探讨了ICP相关微生物与妊娠结局（如早产）之间的关系。结果显示，某些ICP相关微生物（如Faecalitalea和Incertae_Sedis）与早产风险增加相关，而Coprococcus则表现出与ICP和早产负相关的趋势。这些发现表明，肠道菌群的变化可能通过影响胆汁酸代谢和肝功能，进而影响妊娠的自然进程。

### 研究的创新点与局限性

本研究的创新之处在于采用了大型前瞻性队列研究设计，并对肠道菌群的变化进行了纵向追踪。这使得研究能够捕捉到ICP发病前的微生物模式，而不仅仅是发病后的变化。此外，研究还通过跨队列验证，确认了部分关键微生物属（如UCG-005）在不同人群中的一致性，增强了研究结果的可信度。

然而，该研究也存在一定的局限性。首先，研究依赖于16S rRNA测序数据，而无法直接分析微生物的功能基因，因此对肠道菌群的具体功能影响了解有限。其次，由于缺乏详细的遗传信息、饮食习惯和益生菌/益生元使用情况，研究者无法排除潜在的混杂因素。此外，研究样本主要来自中国西南地区，可能影响研究结果的普遍适用性。最后，验证队列的样本量相对较小，限制了统计分析的效力，未来需要更大规模的跨人群研究来进一步验证这些发现。

### 研究的意义与展望

本研究的发现为理解ICP的发病机制提供了新的视角。首先，研究揭示了ICP患者在妊娠早期的肠道菌群组成与非ICP患者存在显著差异，这表明肠道菌群可能是ICP的一个潜在生物标志物。其次，研究发现了肝功能指标在微生物-ICP关系中的中介作用，这提示了胆汁酸代谢和肝功能在ICP发展中的关键角色。最后，研究还表明，某些肠道菌群的变化可能与早产风险相关，这为未来开发基于肠道菌群的干预措施提供了理论依据。

综上所述，本研究通过系统分析肠道菌群与ICP之间的关系，为妊娠期肝内胆汁淤积症的预防和管理提供了新的思路。未来的研究可以进一步探索肠道菌群与胆汁酸代谢的具体机制，以及如何通过调节肠道菌群来改善ICP及其相关并发症。此外，研究还可以关注其他妊娠相关疾病（如妊娠糖尿病和妊娠高血压）与肠道菌群之间的相互作用，以期找到更广泛的生物标志物和干预靶点。