DDT/DDE在MASLD/MASH发病机制中的机制研究：一种整合的网络毒理学和转录组学方法

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Mechanistic investigation of DDT/DDE in MASLD/MASH pathogenesis: An integrated network toxicology and transcriptomics approach

代谢性脂肪肝（MASLD）和炎症性肝损伤（MASH）的肝毒性机制研究。通过网络毒理学、分子对接及动态模拟，发现DDT/DDE稳定结合IL-6、ALB、AKT1、TNF和TP53，诱导转录异常、氧化应激及炎症反应，推动MASLD向MASH发展。

　　在当前的研究中，科学家们深入探讨了有机污染物DDT及其代谢产物DDE在代谢功能障碍相关脂肪肝疾病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）发展过程中的作用机制。这项研究通过整合计算生物学方法和实验验证手段，系统地揭示了DDT和DDE如何通过多靶点、多通路的交互作用影响肝脏代谢功能，从而促进MASLD向MASH的进展。研究不仅为理解污染物如何引发代谢性肝病提供了新的视角，也为开发针对这类环境相关疾病的干预策略奠定了基础。

DDT和DDE作为持久性有机污染物（POPs）的典型代表，因其极强的脂溶性和内分泌干扰特性，能够在人体内长期蓄积并影响多个生物过程。这些污染物不仅在历史上广泛使用，而且由于其极长的半衰期，至今仍广泛存在于环境中，并可能通过食物链进入人体。它们的持续存在和生物累积特性，使其成为影响人类健康的潜在风险因子。尽管DDT在1970年代被许多国家禁用，但其在生物体内的残留效应仍然显著，特别是DDE因其在人体内难以被代谢而表现出更长的生物半衰期，甚至可能在代际间传递。因此，理解DDT和DDE对肝脏代谢的干扰机制，不仅有助于评估其对健康的长期影响，也为相关疾病的预防和治疗提供了科学依据。

研究采用了一种多平台方法，包括网络毒理学、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析、分子对接和动态模拟，以及转录组学分析。这些方法的结合使得研究人员能够全面解析DDT和DDE如何通过多种途径影响肝脏的代谢和炎症反应。通过这些手段，科学家们识别出IL-6、ALB、TNF、AKT1和TP53作为DDT和DDE作用的关键靶点。这些蛋白在MASLD和MASH的病理机制中发挥着重要作用，涉及炎症反应、细胞凋亡、脂质代谢以及氧化应激等关键过程。研究还发现，DDT和DDE的结合模式在不同靶点上存在差异，这可能解释了它们在肝脏疾病进展中的不同作用机制。

在实验验证方面，研究人员使用了AML12和HepG2等细胞模型，通过多种方法评估了DDT和DDE对肝脏细胞的影响。这些细胞模型被广泛用于研究肝脏代谢和炎症反应，因为它们能够模拟正常肝细胞的功能。实验结果显示，DDT和DDE不仅影响了关键代谢和炎症相关基因的表达，还通过多种方式改变了细胞内的蛋白质水平和功能状态。例如，DDT和DDE暴露后，AKT1和TP53的表达水平下降，而IL-6、TNF、ALB、CD36、ACC1、FASN和SREBP1的表达水平则上升。这些变化可能通过影响细胞内的信号通路，如胰岛素信号通路、脂质合成通路以及炎症信号通路，从而导致肝脏功能的紊乱。

此外，研究还发现DDT和DDE在诱导脂质积累方面表现出显著的协同效应。在AML12和HepG2细胞中，DDT和DDE的联合暴露比单一暴露更能促进脂滴的形成，这表明这些污染物可能通过多靶点机制共同作用，导致更严重的肝脏病理改变。这一发现对于理解环境污染物如何协同作用影响肝脏健康具有重要意义，也为进一步研究污染物组合效应提供了方向。

在炎症和氧化应激方面，DDT和DDE的暴露不仅促进了促炎细胞因子如IL-6和TNF-α的分泌，还增加了细胞内的活性氧（ROS）水平，这进一步加剧了肝脏的氧化应激状态。氧化应激被认为是MASLD和MASH发展过程中的关键因素，能够诱导细胞损伤和炎症反应。因此，DDT和DDE通过诱导ROS生成和炎症因子释放，可能在肝脏疾病的进展中扮演重要角色。

研究还揭示了DDT和DDE对肝脏纤维化的促进作用。在LX2细胞（一种肝脏成纤维细胞模型）中，DDT和DDE的暴露显著增加了纤维化相关基因如COL1A1、ACTA2和FN1的表达，并伴随着胶原蛋白和α-SMA蛋白水平的上升。这些结果表明，DDT和DDE可能通过影响成纤维细胞的功能，促进肝脏纤维化的形成，这为MASLD向MASH的转化提供了可能的机制解释。

尽管本研究取得了重要进展，但仍存在一些局限性。例如，目前的研究主要依赖于体外实验，缺乏体内模型的验证，这可能限制了研究结果的生理相关性。此外，所使用的细胞模型（如AML12和HepG2）虽然能够模拟部分肝脏功能，但无法完全反映人类肝脏的复杂性，包括其代谢功能、免疫反应和细胞异质性。因此，未来的研究需要进一步结合体内模型和三维肝脏系统，以更全面地模拟肝脏的生理环境，从而更好地评估DDT和DDE对肝脏健康的影响。

此外，DDT和DDE通常与其他持久性有机污染物（如PFAS）共同存在，因此，未来的研究还应关注这些污染物的组合效应。通过研究不同污染物之间的相互作用，可以更准确地评估环境暴露对肝脏健康的整体影响，并为制定更有效的干预策略提供科学依据。

总的来说，这项研究通过整合计算生物学和实验验证的方法，揭示了DDT和DDE在MASLD和MASH发展过程中的作用机制。研究不仅强调了这些污染物对肝脏代谢和炎症反应的多靶点干扰，还为理解其在环境健康风险中的角色提供了新的视角。这些发现对于制定针对环境污染物的健康防护措施和治疗策略具有重要意义，同时也为未来研究提供了新的方向，如体内模型的构建、三维肝脏系统的应用以及污染物组合效应的探讨。