基于吡啶和嘧啶骨架的新型杂环杂化物的合成及其对黑色素瘤细胞的抗增殖活性

《Current Medicinal Chemistry》：Synthesis and Antiproliferative Activity against Melanoma Cells of New Heterocyclic Hybrids Based on Pyridine and Pyrimidine Scaffolds

氮杂环化合物是药物开发的重要结构，本研究合成并测试了系列吡啶/嘧啶类衍生物的抗癌活性。发现化合物16b和29对黑素瘤A375细胞增殖抑制效果显著（IC50分别为1.85和4.85 μM），其机制涉及细胞周期阻滞（G2/M期）和微管聚合抑制（IC50=37.26 μM）。ADMET计算表明这些化合物具备良好药物成性。

　　

摘要

背景：超过85%的生物活性化合物属于杂环化合物或含有杂环结构，这凸显了它们在现代药物开发中的关键作用。其中，含氮衍生物（如吡啶和嘧啶）因其良好的治疗效果而被广泛研究，并常用于已批准的药物中。

目的：在本研究中，我们旨在验证将杂环药效团引入嘧啶-2(1H)-硫酮（PMT）、2-吡啶酮（P）、吡啶-2(1H)-硫酮（PT）、二氢嘧啶-2(1H)-硫酮（DHPMT）、二氢吡啶-2(1H)-酮（DHP）和二氢吡啶-2(1H)-硫酮（DHPT）衍生物中能够增强其抗肿瘤活性的假设。

方法：我们合成了一系列基于吡啶和嘧啶的化合物，并评估了它们对黑色素瘤A375细胞系的抗癌作用。其中两种效果最好的化合物（16b和29）被选中进行进一步研究，以探讨它们对非癌性人真皮成纤维细胞、癌细胞凋亡、细胞周期分布以及微管聚合的影响。此外，还通过计算机模拟（silico）分析了这些化合物的药代动力学、毒性、药物类似性和分子靶点。

结果：在测试的33种化合物中，吡啶类似物16b和29表现出最强的抗增殖活性（IC50值分别为1.85 ± 0.44 μM和4.85 ± 1.67 μM），并且对癌细胞具有较高的选择性（选择性系数分别为65.08和大于100）。进一步研究表明，化合物16b在C-5位置含有噻吩环和3,4,5-三甲氧基苯基（TMP）基团，其能够有效抑制细胞周期进展和微管聚合（IC50=37.26 ± 10.86 μM），从而导致癌细胞凋亡。计算机模拟分析也证实了这些化合物具有良好的药物特性。

结论：本研究强调了杂环结构作为有价值药效团的重要性，并进一步揭示了改性吡啶衍生物的抗增殖和抗有丝分裂潜力。