新型吲唑衍生物作为开发抗癌、抗病毒和抗结核化疗药物的潜在骨架

《Current Medicinal Chemistry》：New Indazole Derivatives as Potential Scaffolds for the Development of Anticancer, Antiviral, and Anti-tuberculosis Chemotherapeutic Compounds

本研究以吲唑为骨架设计新型抗病毒和抗癌药物，合成六种衍生物并评估其体外抗病毒（流感A、SARS-CoV-2）、抗菌（结核分枝杆菌）和抗增殖活性（神经母细胞瘤等细胞系）。化合物8在非毒性剂量下抑制流感病毒，但对小鼠急性毒性显著（LD50 40 mg/kg）。尽管其抗病毒效果低于奥司他韦，但抗癌和抗结核活性具潜力，需优化安全性。

　　

摘要

引言：尽管免疫疗法、放射疗法和生物疗法取得了进展，化疗仍然至关重要。然而，化学药物的种类繁多，但它们存在治疗指数狭窄、选择性低以及容易产生耐药性的问题。因此，新型高效药物的需求极为迫切。吲唑结构单元是一种常见于许多生物活性化合物中的骨架结构，被选用于新药物的设计中。

方法：以溴代吲唑为起始原料，通过铃木-宫浦偶联反应合成了六种新的吲唑衍生物。这些衍生物的抗病毒（针对甲型流感病毒和SARS-CoV-2）、抗菌（针对结核分枝杆菌）和抗增殖（针对神经母细胞瘤、胶质瘤和白血病细胞系）活性在体外进行了评估。通过单次腹腔注射对雄性和雌性小鼠进行了急性毒性测试，并研究了毒理学参数和病理形态学变化。

结果：6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑（8）在非毒性剂量下能够抑制流感病毒的复制，并对癌细胞系表现出细胞毒性，其IC50值介于4至14 μM之间。然而，该化合物在小鼠体内表现出显著的急性毒性（LD50为40 mg/kg），导致全身器官损伤。

讨论：衍生物8显示出良好的抗病毒和抗增殖活性，但在体内具有较高的急性毒性。虽然其抗病毒效果低于奥司他韦，但仍具有临床意义，值得进一步优化和研究。其对抗结核分枝杆菌的抗菌活性进一步增强了其作为多功能药物的潜力。

结论：尽管衍生物8在抗病毒和抗癌方面显示出潜力，但其高毒性表明需要进一步研究以确定安全有效的用药范围。总体而言，吲唑骨架仍然是开发新治疗化合物的宝贵平台。