咪唑-2-硫酮和酰腙衍生物对碳酸酐酶II的靶向作用：合成、体外评估及分子动力学模拟（MM-GBSA）计算

《Current Medicinal Chemistry》：Imidazole-2-thione and Acylhydrazone Derivatives Targeting Carbonic Anhydrase-II: Synthesis, In Vitro Evaluations, and MM-GBSA Calculation

本研究合成并表征了5-硝基苯并咪唑-2(3H)-硫酮（5NBIT）及其酰肼衍生物（1-13），通过体外实验发现多数化合物抑制牛源CA-II的活性优于标准药醋氮唑胺，其中化合物7抑制最强（IC50=8.2 μM）。结构活性分析表明硝基苯环对活性有显著贡献，分子对接和动态模拟验证了其与酶结合的高效性，为青光眼等疾病治疗提供新策略。

　　

摘要

引言：多种病理状况，包括青光眼、恶性脑肿瘤以及肾癌、胃癌和胰腺癌，通常与碳酸酐酶II型（CA-II）有关。此外，CA-II在调节眼睛中的碳酸氢盐浓度方面起着关键作用。抑制CA-II可以减少房水的产生，从而降低与青光眼相关的眼内压。

目的：本研究旨在合成高效的CA-II抑制剂，即5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-硫酮（5NBIT）及其酰腙衍生物（1-13）。方法：本研究合成了新一系列高效的CA-II抑制剂，并通过红外光谱（IR）、核磁共振（NMR）、紫外光谱和质谱对其进行了表征，并针对牛碳酸酐酶II（bCA-II）进行了活性评估。

结果：有趣的是，大多数化合物的抑制效果优于标准药物乙酰唑胺（IC50：18.2±0.51 μM），例如化合物1（IC50：10.5±0.81 μM）、化合物2（IC50：11.3±0.36 μM）、化合物3（IC50：16.5±0.53 μM）、化合物4（IC50：15.8±1.02 μM）、化合物5（IC50：13.7±1.03 μM）和化合物9（IC50：12.2±1.03 μM）。在合成的化合物中，化合物7（IC50：8.2±0.32 μM）表现出最强的抑制作用，而化合物6（IC50：27.6±0.39 μM）的抑制作用最弱。结构-活性关系表明，苯环上的硝基显著增强了整体的抑制活性。对所有活性化合物进行了分子对接分析，以预测其结合行为，结果显示对接结果与实验结果高度一致。此外，化合物7的分子动力学模拟也显示其在bCA-II结合腔内的结合行为良好，结合能符合预期。

结论：这些结果表明，合成的5NBIT及其酰腙衍生物具有显著的CA-II抑制作用，其中一些化合物的抑制效果优于标准药物乙酰唑胺。这些结果为开发新型CA-II抑制剂提供了有价值的见解，这些抑制剂可能在青光眼及其他相关疾病的治疗中发挥作用。