CHAPAS-4试验中洛匹那韦/利托那韦用于HIV感染儿童二线治疗的药代动力学

《AIDS》：Pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir in second-line treatment of children with HIV in the CHAPAS-4 trial

儿童HIV治疗中，评估成人剂型洛匹那韦/利托那韦（200/50 mg）在14-34.9 kg儿童中的药代动力学，结果显示AUC与推荐值相当，但 trough浓度高57%，尤其25-34.9 kg组，未发现显著毒性，支持成人剂型用于该体重段儿童。

　　这项研究探讨了在儿童中使用成人剂量的洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）药物组合作为二线治疗的有效性和安全性。研究特别关注了体重在25至34.9公斤之间的儿童，这些儿童在当前的全球卫生组织（WHO）推荐剂量下可能无法获得合适的药物形式，因此使用成人剂量的LPV/r药物组合成为一个潜在的解决方案。此外，研究还评估了该药物组合与替诺福韦丙酚酸酯/恩替卡韦（TAF/FTC）联合使用的药代动力学特征，以期为临床实践提供更全面的依据。

随着全球范围内抗逆转录病毒治疗（ART）的普及，越来越多的儿童被纳入治疗计划。然而，由于某些药物的儿科制剂在某些地区供应有限，临床医生常常面临选择替代药物的难题。LPV/r作为一种经典的蛋白酶抑制剂，因其在儿童中的广泛应用而受到关注。尽管它在成人中已被广泛使用，但在儿童中的应用仍存在一些挑战，尤其是在剂量调整和药物相互作用方面。因此，本研究旨在填补这一领域的知识空白，为体重在25至34.9公斤的儿童提供有关使用成人剂量LPV/r的药代动力学数据。

研究纳入了来自乌干达、赞比亚和津巴布韦的40名儿童，年龄在3至15岁之间。这些儿童按照不同的体重分组，分别接受不同的LPV/r剂量方案：体重在14至24.9公斤的儿童每天两次服用200/50毫克的LPV/r；体重在25至34.9公斤的儿童则在早晨服用400/100毫克的LPV/r，傍晚服用200/50毫克；而体重超过35公斤的儿童每天两次服用400/100毫克的LPV/r。所有儿童的治疗方案均与两种不同的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）背景区结合，包括标准治疗方案（如齐多夫定/拉米夫定或阿巴卡韦/拉米夫定）和TAF/FTC联合方案。研究通过药代动力学分析，评估了不同剂量方案和联合用药对LPV和RTV（利托那韦）浓度的影响。

药代动力学参数的测定包括药物在体内的浓度随时间变化的曲线（AUC0–12h，即0至12小时内的药物浓度面积），以及最低浓度（Ctrough）和最大浓度（Cmax）等指标。研究结果显示，对于体重在25至34.9公斤的儿童，LPV的几何均值Ctrough比WHO推荐剂量下的参考值高出约57%，这可能与药物在体内的暴露水平较高有关。然而，总体的AUC0–12h水平与WHO推荐剂量下的儿童数据相当，表明这种剂量方案能够提供足够的药物浓度，以维持治疗效果。此外，所有参与者的Ctrough值均高于1.0毫克/升的最低安全目标，说明该剂量方案在安全性方面是可行的。

研究还比较了不同体重组和不同NRTI背景区的药代动力学数据。结果显示，无论采用哪种NRTI背景区，LPV的AUC0–12h和Ctrough值均无显著差异，这表明TAF/FTC与LPV/r的联合使用不会影响LPV的药代动力学特性。这一发现对于临床医生在选择二线治疗方案时具有重要意义，因为TAF/FTC作为一种替代治疗方案，已被证明在某些情况下优于标准治疗方案，尤其是在长期治疗和减少药物毒性方面。

在药物吸收方面，研究指出体重在25至34.9公斤的儿童在服用LPV/r时，其Ctrough值较高，这可能与药物在体内的分布和代谢有关。同时，研究还发现这些儿童的药物吸收时间（Tmax）较晚，这可能是因为他们服药的时间与早餐时间相吻合，而参考组的儿童则是在空腹状态下服药。这种差异可能导致药物吸收时间的延迟，从而影响药物在体内的浓度变化。然而，这种延迟并未导致药物浓度的显著降低，反而在一定程度上提高了Ctrough值，这可能对维持药物疗效有所帮助。

在药物安全性方面，研究发现体重在25至34.9公斤的儿童在接受LPV/r治疗时，其血脂水平的变化与参考组相比并无显著差异。尽管在某些成人研究中，LPV的浓度与血脂异常之间存在一定的关联，但本研究并未观察到这种趋势。这表明在儿童中使用成人剂量的LPV/r可能不会显著增加血脂异常的风险。此外，研究还指出，尽管LPV/r在成人中可能导致较高的胃肠道副作用，但在儿童中，这种药物的耐受性良好，没有出现需要停药的严重副作用。

研究的另一个重要发现是，尽管体重在25至34.9公斤的儿童服用的LPV/r剂量较高，但其药物浓度仍然在安全范围内。这一结果支持了在该体重范围内使用成人剂量LPV/r作为二线治疗方案的可行性。特别是考虑到某些地区儿科剂量药物的供应不足，使用成人剂量的LPV/r可以有效缓解药品短缺问题，确保儿童能够持续接受治疗。

此外，研究还强调了药物剂量调整的重要性。对于体重较轻的儿童，如14至24.9公斤的儿童，采用成人剂量的LPV/r可能无法达到理想的药物浓度，因此需要进一步的研究来确定更合适的剂量方案。而体重在25至34.9公斤的儿童则可以通过分次服用成人剂量的LPV/r，达到与WHO推荐剂量相当的药物暴露水平，从而确保治疗效果。

综上所述，这项研究为体重在25至34.9公斤的儿童使用成人剂量的LPV/r提供了重要的药代动力学数据。研究结果表明，这种剂量方案能够提供足够的药物浓度，以维持治疗效果，同时在安全性方面也表现良好。这些数据不仅支持了在该体重范围内使用LPV/r作为二线治疗方案的可行性，还为解决儿科药物供应不足的问题提供了科学依据。未来的研究可以进一步探讨不同体重儿童的最佳剂量方案，以及药物剂量调整对长期治疗效果和安全性的影响。