血清VEGF水平降低与重度抑郁症认知功能负相关：一项揭示神经血管机制病例对照研究

《BMC Psychiatry》：Decreased serum VEGF levels and their negative correlation with cognitive function in patients with major depressive disorder: a case-control study

本研究针对重度抑郁症（MDD）认知障碍机制不明的问题，探讨了血清血管内皮生长因子（VEGF）水平与认知功能的关系。通过病例对照设计发现MDD患者血清VEGF水平显著降低，且与注意力评分（r=-0.32, p=0.01）和RBANS总分（r=-0.28, p=0.03）呈负相关。结果表明VEGF可能参与MDD认知障碍病理过程，为开发新的生物标志物和治疗靶点提供了方向。

　　

在精神健康领域，重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）正逐渐成为全球性的健康挑战。更令人担忧的是，除了典型的情绪症状外，认知功能障碍已成为MDD的核心特征之一，严重影响患者的康复进程和生活质量。然而，目前对MDD相关认知障碍的生物学机制了解有限，这极大制约了有效治疗策略的开发。

近年来，科学家们将目光投向了神经营养因子领域，特别是血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）。这种因子不仅以其促进血管生成的作用而闻名，还在神经系统中扮演着关键角色，包括调节神经发生、增强神经可塑性以及提供神经保护。理论上，VEGF功能的异常可能与MDD的发病机制密切相关，但临床研究结果却存在显著矛盾：有些研究发现MDD患者VEGF水平升高，有些则发现降低或无明显变化。这种不一致性使得VEGF在MDD中的确切作用扑朔迷离。

更值得关注的是，尽管认知障碍是MDD的核心问题，但VEGF与认知功能之间的直接临床关联尚未得到系统研究。同时，新兴证据表明，血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）破坏可能在抑郁症的发病机制中起关键作用，而VEGF正是调节血脑屏障通透性的重要因子。这些发现促使研究人员思考：外周循环中的VEGF水平是否能够反映MDD患者的认知状态？VEGF是否通过影响神经血管单元而参与认知障碍的病理过程？

为了回答这些问题，苏州广济医院生物精神病学研究中心的研究团队开展了一项病例对照研究，成果发表在《BMC Psychiatry》期刊上。研究团队假设MDD患者存在血清VEGF水平的异常，且这种异常与认知功能损伤存在特定关联。

研究人员采用了严谨的临床研究设计方法。他们招募了60名符合DSM-IV诊断标准的MDD患者和60名人口学特征匹配的健康对照。所有参与者完成了详细的临床评估，包括17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）和可重复神经心理状态测量（RBANS）认知评估电池。研究人员在严格控制的条件下采集空腹血样，使用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清VEGF水平。统计分析采用了方差分析（ANOVA）、协方差分析（ANCOVA）和Pearson相关分析，并控制了性别、年龄、BMI等多个潜在混杂因素的影响。

demographic and Clinical Characteristics

两组参与者在性别、婚姻状况、BMI、吸烟和饮酒习惯方面无显著差异。尽管MDD组平均年龄略高（41.17±13.32岁 vs 37.20±11.93岁），但这一差异未达到统计学显著性（F=2.95，p=0.09）。唯一显著的人口学差异是教育年限（MDD组：9.57±3.34年 vs 对照组：12.80±2.49年，F=36.13，p<0.001），后续分析中对这一变量进行了统计控制。

Comparison of RBANS Scores and VEGF Levels between Two Groups

认知评估结果显示，MDD患者在RBANS所有认知领域（即时记忆、视觉空间/构造、语言、注意力和延迟记忆）以及总分上均显著低于健康对照组（所有FDR校正后p≤0.05）。

更重要的是，血清VEGF水平分析显示，MDD组（2.02±0.36 log₁₀ pg/mL）显著低于对照组（2.17±0.35 log₁₀ pg/mL）。在调整了性别、年龄、教育程度等多个协变量后，这一差异仍然显著（F=4.55，p=0.04）。

Association between RBANS Scores and VEGF Levels

相关性分析揭示了最有趣的发现：在MDD患者组内，血清VEGF水平与注意力评分（r=-0.32，p=0.01）和RBANS总分（r=-0.28，p=0.03）均呈显著负相关。

而在健康对照组中，未发现任何显著相关性。即使进一步控制教育程度的影响后，VEGF与注意力评分的负相关关系仍然显著（r=-0.29，p=0.03），与RBANS总分的相关性也呈现边缘显著趋势（r=-0.25，p=0.06），表明这种关联独立于教育水平的影响。

研究结论表明，MDD患者存在广泛的认知功能障碍和血清VEGF水平降低。更重要的是，在MDD患者中，较高的VEGF水平与较差的认知表现（特别是注意力）相关，这种负相关关系为理解VEGF在MDD中的复杂作用提供了新视角。

讨论部分深入分析了这一看似矛盾的结果。传统神经营养假说认为神经营养因子（包括VEGF）的减少会导致抑郁症发生，而恢复其水平是治疗关键。但本研究发现在MDD患者群体内部，相对较高的VEGF水平却与更差的认知功能相关。研究者提出"双重作用"假说来解释这一现象：在MDD状态下，VEGF可能发挥双重作用——一方面，整体VEGF水平降低可能反映神经保护支持的减弱；另一方面，在疾病进程中，某些患者VEGF水平的相对升高可能是对更严重病理状态（如血脑屏障破坏）的代偿反应，但这种代偿可能是失适应的，反而通过增加血脑屏障通透性、促进神经炎症等机制加剧认知损伤。

这一发现将神经血管和神经免疫机制引入到对MDD认知障碍的理解中，提示VEGF可能作为评估MDD认知损伤程度的潜在生物标志物。同时，调节VEGF信号通路可能成为改善MDD认知功能的新治疗策略。

研究的局限性包括横断面设计无法推断因果关系、样本量相对较小、未能全面控制所有潜在混杂因素（如详细用药情况），以及外周VEGF水平不能直接反映中枢神经系统状况等。未来需要更大样本的纵向研究，结合血脑屏障完整性和炎症标志物的多维评估，进一步验证和拓展这些发现。

这项研究首次在临床层面揭示了MDD患者血清VEGF水平与认知功能之间的负相关关系，为理解抑郁症认知障碍的神经生物学机制提供了重要线索，也为开发新的诊断和治疗方法指明了方向。