精神分裂症患者自杀未遂史与唾液色氨酸-大尿氨酸代谢通路改变的关联研究

《BMC Psychiatry》：A history of suicide attempts among individuals with schizophrenia is associated with tryptophan degradation via the salivary kynurenine pathway

本研究针对精神分裂症患者自杀风险缺乏客观生物标志物的临床难题，通过检测288例精神分裂症患者（含36例有自杀未遂史）和202名健康对照的唾液样本，发现自杀未遂史患者唾液色氨酸（TRP）浓度显著升高（p=0.006）且大尿氨酸/色氨酸（KYN/TRP）比值降低（p=0.028）。该非侵入性检测方法为自杀行为早期预警提供了新思路，相关成果发表于《BMC Psychiatry》。

　　

精神分裂症作为一种严重的精神疾病，其最令人痛心的后果之一便是高自杀风险。研究表明，有4%至20%的精神分裂症患者最终死于自杀，而有过自杀未遂经历的患者比例更高。然而，目前临床对自杀风险的评估主要依赖于医生的主观判断和患者的自我报告，缺乏客观、可靠的生物学指标。这就像在黑暗中摸索，难以精准识别那些真正处于危险中的个体，从而及时进行干预。因此，寻找能够预警自杀行为的生物标志物，成为精神卫生领域一个紧迫而重要的课题。

近年来，科学家们将目光投向了人体内一条重要的代谢途径——色氨酸（Tryptophan， TRP）代谢通路。色氨酸是一种必需氨基酸，它不仅是合成让人感到愉悦的神经递质5-羟色胺（血清素）的前体，其超过95%的部分会通过一条名为“大尿氨酸（Kynurenine， KYN）通路”的途径进行代谢。这条通路就像一个岔路口，会产生多种具有神经活性的代谢物，例如大尿氨酸酸（Kynurenic Acid, KYNA）和喹啉酸（Quinolinic Acid, QUIN）。KYNA可以阻断NMDA（N-Methyl-D-aspartate）等谷氨酸受体，而QUIN则能激活NMDA受体。谷氨酸系统是大脑中最重要的兴奋性系统，其功能失衡与多种精神疾病密切相关。更重要的是，这条代谢通路中的关键酶，如吲哚胺2,3-双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase， IDO）和色氨酸2,3-双加氧酶（Tryptophan 2,3-dioxygenase， TDO），会受到压力、炎症等因素的调节。而压力和炎症，恰恰是公认的自杀风险因素。这就提示我们，色氨酸-大尿氨酸通路可能是连接心理社会压力、生理紊乱与自杀行为的一座重要桥梁。

此前的研究多集中于抑郁症等心境障碍，或者需要通过采集脑脊液（Cerebrospinal Fluid， CSF）这种有创方式来检测中枢神经系统的代谢物水平，这限制了其临床应用的可行性和推广性。那么，能否找到一种更简单、无创的方法来窥探这条通路与自杀风险的关系呢？唾液，作为一种易于获取的生物样本，显示出巨大的潜力。已有研究表明，唾液中的KYNA水平可能与精神分裂症有关。基于此，由尹毅、谭云龙等研究人员组成的团队开展了一项研究，旨在探讨唾液中的色氨酸-大尿氨酸通路代谢物是否与精神分裂症患者的自杀未遂史相关。他们的研究成果发表在专业期刊《BMC Psychiatry》上。

为了回答这个科学问题，研究人员精心设计了一项横断面研究。他们从北京回龙观医院招募了288名符合诊断标准的精神分裂症住院患者，并根据详细的医疗记录和访谈，将其分为有自杀未遂史组（SZ-SA， 36人）和无自杀未遂史组（SZ-NSA， 252人）。同时，他们还招募了202名来自社区的健康志愿者作为对照（HC）。所有参与者均在严格标准化条件下（如禁食、禁烟一小时后）采集了非刺激性唾液样本。这些样本经过预处理后，采用高效液相色谱-串联质谱法（High-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry， LC-MS/MS）这一高灵敏度、高特异性的技术，对唾液中的四种关键物质进行了精确 quantification（定量分析）：色氨酸（TRP）、大尿氨酸（KYN）、大尿氨酸酸（KYNA）和喹啉酸（QUIN）。此外，研究人员还计算了KYN/TRP比值（反映色氨酸向大尿氨酸转化的整体速率）、KYNA/KYN比值（反映KYN向KYNA分支代谢的程度）以及QUIN/KYNA比值（反映神经保护性KYNA与神经毒性QUIN之间的平衡）。对于患者组，还使用阳性与阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale， PANSS）评估了其精神病理症状的严重程度。在数据分析时，研究人员采用了多种统计方法，并特别考虑了年龄、性别和吸烟状况等可能的影响因素。

研究结果

Demographics and Clinical Characteristics（人口学和临床特征）

三组研究参与者（SZ-SA， SZ-NSA， HC）在年龄和性别分布上没有显著差异，保证了组间可比性。然而，有自杀未遂史的精神分裂症患者中，当前吸烟者的比例显著高于其他两组。在患者内部比较中，有自杀未遂史的患者其PANSS量表中的阳性症状（如幻觉、妄想）分数反而低于无自杀未遂史的患者。两组患者在病程、当前抗精神病药物（以奥氮平等效剂量计）的日剂量方面没有差异，但SZ-SA组使用抗抑郁药的比例更高。

Group Difference in Salivary TRP-KYN Pathway Metabolites（唾液TRP-KYN通路代谢物的组间差异）

这是本研究最核心的发现。经过对年龄、性别和吸烟状况进行调整后的多元线性回归分析显示：

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  与无自杀未遂史的精神分裂症患者（SZ-NSA）相比，有自杀未遂史的患者（SZ-SA）唾液中的色氨酸（TRP）浓度显著更高（回归系数B = -316.68， p = 0.006）。
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  同时，SZ-SA组的大尿氨酸/色氨酸（KYN/TRP）比值显著低于SZ-NSA组（B = 1.65， p = 0.028）。
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  在两组患者之间，大尿氨酸（KYN）、大尿氨酸酸（KYNA）、喹啉酸（QUIN）的绝对浓度，以及KYNA/KYN比值和QUIN/KYNA比值，均未表现出统计学上的显著差异。
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  与健康对照组（HC）相比，SZ-SA组表现出更高的TRP水平、更高的KYNA/KYN比值、更低的QUIN水平以及更低的QUIN/KYNA比值。而无自杀未遂史患者（SZ-NSA）与健康对照组（HC）也在KYNA/KYN比值上存在差异。
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  此外，研究还发现唾液QUIN浓度以及KYNA/KYN和QUIN/KYNA比值与PANSS阳性症状分量表评分相关，而TRP， KYN， KYNA， QUIN的水平均与PANSS阴性症状分量表评分呈正相关。

讨论与结论

本研究首次系统地探讨了精神分裂症患者自杀未遂史与唾液色氨酸-大尿氨酸代谢通路之间的关系。其主要结论是：在精神分裂症患者中，有过自杀未遂史的个体，其唾液中的色氨酸水平更高，而色氨酸向大尿氨酸转化的效率（以KYN/TRP比值表示）则相对较低。

这一发现具有重要的启示意义。唾液中的KYN/TRP比值可能主要反映了口腔局部（如免疫细胞和口腔黏膜组织）IDO酶的活性，而非主要受肝脏TDO酶的调控。IDO酶通常可由促炎细胞因子（如干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α））诱导激活。以往研究提示自杀风险与炎症异常有关。本研究中观察到的KYN/TRP比值降低，可能暗示着有自杀倾向的患者其口腔局部（或可能涉及全身）的炎症反应或IDO酶活性存在某种特定模式的失调，这与在抑郁症研究中常发现的KYN/TRP比值升高的模式有所不同，可能反映了精神分裂症与心境障碍在色氨酸代谢方面存在差异。

升高的唾液色氨酸水平可能源于色氨酸-大尿氨酸通路代谢活性的降低。然而，也不能完全排除全身性TDO酶的影响。TDO酶受色氨酸水平和糖皮质激素（如皮质醇）的调节。自杀风险与下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis， HPA轴）功能失调密切相关。理论上，压力激活HPA轴会导致皮质醇水平升高，进而上调TDO活性，加速色氨酸降解，从而导致外周色氨酸可利用度降低和KYN/TRP比值升高。本研究发现的自杀未遂史患者KYN/TRP比值降低，可能与预期的压力反应模式相反，这提示了其色氨酸-大尿氨酸通路对应激的反应可能存在独特的异常，其背后的具体机制有待未来研究阐明。

值得注意的是，本研究并未在两组患者间发现KYNA或QUIN等下游代谢物的绝对水平存在差异。这可能与QUIN半衰期短（约20分钟），难以在单时间点检测中捕捉到稳定差异有关。此外，大多数患者均在接受药物治疗，虽然两组间抗精神病药物剂量无差异，但药物影响仍是一个潜在的混杂因素。

尽管存在局限性，如未控制饮食细节、基于终生而非近期自杀行为进行分类等，但本研究的意义是深远的。它首次提出并初步验证了通过无创性唾液检测来评估精神分裂症患者自杀风险的生物标志物可能性。唾液中的色氨酸水平和KYN/TRP比值，或许在未来能够成为一种便捷、可重复的“早期预警”指标，帮助临床医生更客观地识别高危患者。同时，色氨酸-大尿氨酸通路中的关键酶（IDO， TDO）也可能成为未来预防或干预自杀行为的新靶点。

总之，这项研究为理解精神分裂症患者自杀行为的神经生物学基础增添了新的重要证据，开辟了一条通往更客观风险评估工具的新途径。未来的研究需要扩大样本，进行纵向追踪，并整合压力激素（如皮质醇）、炎症因子等其他生物指标，以更全面地揭示色氨酸代谢在自杀行为动态变化中的作用，最终为降低精神分裂症这一高危人群的自杀率带来希望。