基于实证的药物剂量研究验证了我们在所有人身上都存在的药物基因组学关联

《Clinical and Translational Science》：Empirical Drug Dosage Validates Pharmacogenomic Associations in All of Us

CYP450酶与药物剂量关联研究验证及新发现，All of Us数据库分析显示部分已知药效基因-药物相互作用（如CYP2D6与普萘洛尔、CYP2C19与帕罗西汀）得到验证，但受数据噪音、剂量调整不足及人群多样性影响，并非全部成功复现。同时发现潜在新关联如美洛昔康-CYP2B6和萘普生-CYP3A5，但需UK Biobank验证。

　　本文探讨了All of Us研究计划在药代动力学基因组学（Pharmacogenomics, PGx）研究中的应用潜力，特别是通过分析电子健康记录（EHR）中的药物剂量与基因变异之间的关系。All of Us是由美国国家卫生研究院（NIH）发起的一项国家级纵向研究项目，其数据集涵盖了大量来自不同种族和民族背景的个体的基因组信息以及临床用药数据。该研究旨在验证已知的药物-基因相互作用，并探索可能存在的新型相互作用，以推动精准医学的发展。

药代动力学基因组学研究药物代谢与遗传变异之间的关系，其中Cytochrome P450（CYP450）酶家族在药物代谢中扮演着核心角色。该家族中的某些酶，如CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9和CYP3A5，负责代谢大约90%的FDA批准药物。这些酶的遗传变异会影响个体对药物的反应，包括药物疗效和不良反应的发生率。传统的药代动力学基因组学研究多基于欧洲人群，导致对其他种族群体的基因组学影响缺乏深入了解。因此，研究者们期望通过All of Us数据集的多样性，填补这一研究空白。

研究采用All of Us V8数据集，涵盖从2018年夏季到2023年10月1日的数据。数据集包含了基因组信息和电子健康记录，包括药物剂量、使用时间、种族和民族背景等。研究者通过预测的CYP450代谢表型，评估了61种药物在不同代谢表型下的剂量差异。他们使用了Kruskal–Wallis（KW）和Jonckheere–Terpstra（JT）两种统计方法，分别用于检测不同代谢表型之间药物剂量的显著差异，以及代谢表型的有序性对剂量变化的影响。此外，为了减少数据中的异常值，研究者采用了基于四分位数范围（IQR）的过滤策略，并对某些药物进行了更宽松的过滤以提高分析的全面性。

在研究结果中，发现了一些已知的药物-基因相互作用，如CYP2D6与普萘洛尔、美托洛尔、西酞普兰和舍曲林的相互作用，CYP2C19与帕罗西汀、埃索美拉唑、文拉法辛和奥美拉唑的相互作用，CYP2C9与华法林的相互作用，以及CYP3A5与他克莫司的相互作用。这些相互作用的验证表明，All of Us数据集能够提供有价值的信息，用于研究药代动力学基因组学的多样性。然而，并非所有已知的相互作用都能在该数据集中被检测到，这可能与数据中的噪声、医生对药物剂量的调整不足或表型转换（phenoconversion）等因素有关。

表型转换是指个体在某些条件下代谢表型发生变化的现象，例如在使用其他药物或因生理状态变化时，CYP450酶的活性可能受到影响。研究者指出，某些药物的剂量调整可能并不完全基于遗传背景，而是基于治疗效果或不良反应的发生。因此，在分析中需要考虑这些因素对结果的影响。此外，研究还发现，某些药物在特定种族或民族群体中表现出更显著的剂量差异，例如在非裔或非洲裔人群中，舍曲林、曲马多和文拉法辛的剂量与CYP2D6和CYP2C19的相互作用更为明显。

研究还探索了药物使用时间与代谢表型之间的关系，发现某些药物的使用时间与代谢表型存在显著关联。例如，阿托伐他汀与CYP3A5的使用时间存在差异，这可能反映了不同代谢表型对药物清除率的影响。同时，研究者也尝试识别一些尚未被广泛报道的新型药物-基因相互作用，如美洛昔康与CYP2B6、萘普生与CYP3A5的相互作用。尽管这些相互作用在All of Us数据集中表现出显著性，但未能在UK Biobank数据集中得到验证，提示可能需要更深入的分析来确认其临床意义。

总体而言，All of Us数据集提供了丰富的基因组和临床数据，为药代动力学基因组学研究提供了新的可能性。尽管存在数据噪声和剂量调整不足等挑战，该数据集仍然能够揭示一些已知的相互作用，并为未来研究提供方向。此外，研究者强调，随着数据集的进一步扩展，All of Us在精准医学中的应用潜力将进一步提升。研究还指出，某些药物的剂量调整可能并不完全基于遗传因素，而是受到多种临床和环境因素的影响，因此在进行药代动力学基因组学分析时，需要综合考虑这些因素。

在方法上，研究者采用了一套系统的分析流程，包括数据筛选、剂量计算、表型分类和统计测试。他们首先通过电子健康记录筛选出具有完整基因组信息和药物剂量数据的个体，然后根据药物使用历史计算平均剂量，并通过统计方法评估不同代谢表型之间的剂量差异。为了确保分析的可靠性，研究者还对数据进行了多轮过滤，以排除异常值。同时，他们还通过不同的子集分析，探索了不同种族和民族群体中药物-基因相互作用的差异。

研究结果表明，尽管All of Us数据集能够验证一些已知的药物-基因相互作用，但并非所有预期的相互作用都能被检测到。这可能与数据中存在噪声、医生对药物剂量的调整不充分或表型分类的不准确有关。此外，研究者还提到，某些药物的剂量调整可能受到其他因素的影响，如临床医生的判断或患者的个体反应，这些都可能影响分析结果。因此，在未来的分析中，需要进一步优化数据质量，并结合更多临床信息以提高结果的准确性。

值得注意的是，研究者在分析中并未考虑所有可能的药物-基因相互作用，而是基于CPIC指南和PharmGKB的临床证据等级筛选出部分药物。这可能导致部分重要的药物被遗漏，因此未来的研究可以扩展到更多药物，以全面评估其与CYP450酶的相互作用。此外，研究者还提到，某些药物的代谢途径可能涉及多个酶，因此需要更细致的分析来区分不同酶的贡献。

在讨论部分，研究者指出，尽管All of Us数据集在验证已知药物-基因相互作用方面表现出一定价值，但其局限性仍然存在。例如，数据中可能存在噪声，影响分析的准确性；医生在调整药物剂量时可能未充分考虑遗传因素，导致某些相互作用未能被发现；此外，某些药物的剂量调整可能并不常见，因此难以检测到显著的剂量差异。为了克服这些挑战，研究者建议未来的研究可以结合更丰富的临床数据，并采用更先进的统计方法来提高分析的敏感性和特异性。

此外，研究者还提到，某些药物的剂量调整可能与代谢表型无关，而是与患者的具体病情或治疗目标有关。因此，在分析中需要区分这些因素，以确保结果的科学性和实用性。同时，研究者也指出，不同种族和民族群体的基因组差异可能影响药物代谢，因此在进行药代动力学基因组学研究时，应关注这些群体的特殊性。

最后，研究者强调，All of Us数据集为未来的药代动力学基因组学研究提供了宝贵的机会。随着数据的不断积累和分析方法的改进，该数据集有望揭示更多关于药物代谢与遗传变异之间关系的细节，从而为个性化医疗提供更坚实的科学基础。同时，研究者也呼吁更多关注药物副作用和疗效的遗传基础，以进一步完善药代动力学基因组学的应用。