紫杉醇诱发周围神经病变的药代动力学-药效学模型

《Clinical and Translational Science》：Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Model of Paclitaxel-Induced Peripheral Neuropathy

化疗药物外周神经病变的个性化剂量策略研究。基于UMCC2014.002队列数据，建立两室药代动力学模型与效应室-转化结构药效学模型，验证显示该模型可准确预测标准（80mg/m2×12周）和强化（100mg/m2×6+80mg/m2×6周）剂量方案下CIPN发生率（18% vs 21%和35% vs 30%），但对Q3W方案存在过估计（62% vs 21%）。分隔符：

　　化疗诱导性周围神经病变（CIPN）是使用紫杉醇治疗癌症患者时常见的神经毒性，可能导致不可逆的功能下降和生活质量受损。紫杉醇的全身暴露量，尤其是输注结束时的最大浓度（C_max），与CIPN的发生风险密切相关。尽管已有证据支持基于药物浓度监测的个体化治疗策略，但这些方法在临床实践中并未广泛应用，部分原因是采集次日血液样本的不便。因此，开发一种能够结合紫杉醇暴露量和患者报告症状数据的药代动力学-药效动力学（PK-PD）模型，对于制定有效的个体化治疗方案至关重要。

本研究旨在建立一个描述CIPN的紫杉醇PK-PD模型，以支持个体化剂量调整策略。研究数据来源于UMCC2014.002临床试验，该试验招募了接受每周1小时80?mg/m²紫杉醇治疗的乳腺癌患者。该模型基于紫杉醇的C_max和16–24小时的血药浓度样本，并结合每周的CIPN20问卷结果进行构建。模型性能通过模拟标准（80?mg/m² × 12次周剂量）和增强（100?mg/m² × 6次 + 80?mg/m² × 6次）剂量方案下的CIPN，并与CALGB C9840临床试验中接受相同剂量方案的患者实际CIPN情况进行比较。结果显示，一个包含效应室和周转结构的双室PK模型，以及一个结合阈值结构的药效模型，能够较好地描述CIPN的发展过程。

研究结果表明，该模型能够准确预测CIPN的严重程度，并在标准和增强剂量方案下分别模拟出18%与21%、35%与30%的CIPN发生率，与实际数据高度吻合。此外，该模型在预测每周给药方案下的CIPN发生率方面表现良好，但应用于每三周一次的175?mg/m²剂量方案时则明显高估了CIPN的发病率，这可能是由于不同剂量和输注时间对紫杉醇药代动力学特征的影响所致。因此，该模型更适合用于每周给药方案的临床应用。

本研究的意义在于，它为基于紫杉醇暴露和早期CIPN评估的个体化治疗策略提供了理论基础。传统的治疗策略通常是在患者已经出现不可耐受症状后才进行剂量调整，而该模型则可以通过早期CIPN评估预测患者未来可能出现的严重CIPN风险，从而支持更早的干预措施，如剂量延迟、剂量减少或延长输注时间。这不仅可以减轻CIPN带来的负面影响，还能在不降低治疗效果的前提下，提高患者的整体治疗体验。

研究团队通过结合临床观察数据和药代动力学建模方法，开发了一个能够准确反映紫杉醇对CIPN影响的PK-PD模型。模型的成功构建得益于对患者血药浓度和CIPN8评分的详细分析。CIPN8评分是基于欧洲肿瘤研究与治疗组织（EORTC）开发的CIPN20问卷的8个感官症状子项，这些子项不包括耳毒性相关的问题。通过这种方式，研究团队能够更精确地评估紫杉醇引起的神经病变，同时避免其他类型的毒性影响。

模型的构建过程包括多个步骤。首先，通过Monolix软件对紫杉醇的药代动力学数据进行建模，选择了双室模型作为基础模型，该模型能够较好地拟合观察到的C_max数据。随后，通过模拟紫杉醇的完整药代动力学曲线，结合个体化的参数，为后续药效动力学建模提供了基础。药效模型则引入了效应室和周转结构，通过设定一个阈值浓度，使得紫杉醇在中央室浓度超过该阈值时，才会影响CIPN8评分。这种结构能够更准确地模拟紫杉醇对CIPN的影响，并考虑个体间差异。

研究结果表明，该模型在预测CIPN方面具有良好的表现，尤其是对于每周给药方案。然而，在应用于每三周一次的高剂量紫杉醇方案时，模型的预测结果与实际数据存在较大偏差，这提示模型的适用性可能受限于给药方案的类型。此外，由于本研究仅在白人女性乳腺癌患者中进行，模型在其他人群中的适用性仍需进一步验证。因此，未来的研究应考虑纳入更多样化的患者群体，以增强模型的普遍适用性。

尽管模型在预测CIPN方面表现良好，但研究团队也指出了其局限性。例如，由于样本量较小，模型可能存在过拟合的风险，导致个体参数估计不够精确。此外，CIPN的评估方式在不同研究之间存在差异，这可能影响模型的外部验证效果。尽管如此，模型在结合紫杉醇药代动力学数据和CIPN8评分方面仍具有较高的可靠性，并且为未来的个体化治疗策略提供了可行的框架。

总体而言，该研究开发了一个基于紫杉醇药代动力学和药效动力学的模型，能够有效预测CIPN的发生和发展。该模型不仅有助于优化紫杉醇的给药方案，还为减少CIPN对患者生活质量的影响提供了科学依据。通过模拟不同剂量方案下的CIPN发生率，研究团队为未来的临床试验提供了理论支持，帮助评估特定个体化策略的有效性和安全性。此外，该模型的建立也为其他化疗药物的CIPN研究提供了参考，推动了精准医疗在肿瘤治疗中的应用。未来的研究应进一步探索该模型在不同给药方案和人群中的适用性，以确保其在更广泛的临床环境中具有实用价值。