妊娠期间暴露于PM2.5会通过ANGPTL4介导的线粒体代谢功能障碍损害心脏发育

《Journal of Advanced Research》：Gestational exposure to PM 2.5 impaired cardiac development through ANGPTL4-mediated mitochondrial metabolic dysfunction

PM2.5暴露通过ANGPTL4/SIRT3轴干扰胎儿心脏线粒体代谢，导致心肌结构异常和功能障碍，并发现ANGPTL4、SIRT3、D2-HG可作为生物标志物。

　　本研究探讨了细颗粒物（PM2.5）对胎儿心脏发育的影响及其潜在的生物学机制。PM2.5作为空气污染的主要组成部分，已被广泛证实与多种不良妊娠结局相关，其中包括先天性心脏病（CHD）。CHD是出生缺陷中最常见的一种，其发生率约为1%，并仍是导致新生儿死亡的主要原因之一。尽管已有大量研究揭示了PM2.5与CHD之间的关联，但其具体作用机制尚不明确。为了更深入地理解PM2.5如何影响心脏发育，本研究通过整合临床样本分析和动物实验，发现ANGPTL4、SIRT3和D2-HG可能作为PM2.5相关心脏缺陷的潜在生物标志物。这些发现不仅有助于揭示PM2.5对胎儿心脏发育的潜在危害，也为未来制定预防措施提供了理论依据。

研究首先通过分析人类脐带血清样本，发现与健康对照组相比，CHD患者的ANGPTL4水平显著升高，而SIRT3和D2-HG则明显降低。这些变化与PM2.5暴露水平呈正相关或负相关，表明ANGPTL4、SIRT3和D2-HG在PM2.5相关心脏缺陷的识别中具有潜在价值。为了验证这些生物标志物的临床意义，研究进一步采用受控条件下的动物实验模型，发现ANGPTL4的缺失能够显著减轻PM2.5对心脏发育的负面影响，包括心脏结构异常和线粒体功能障碍。这表明ANGPTL4可能在PM2.5诱导的心脏发育毒性中扮演关键角色。

此外，研究还揭示了PM2.5如何通过影响线粒体功能，进而干扰心脏的正常发育。通过动物实验和体外细胞模型，研究发现PM2.5暴露能够降低SIRT3的表达，而SIRT3是线粒体中重要的去乙酰化酶，负责调控代谢酶的乙酰化状态，从而维持线粒体稳态和能量代谢。SIRT3的减少导致LONP1的异常乙酰化，LONP1是一种参与线粒体质量控制的关键蛋白酶，其功能受损可能影响线粒体的正常运作。进一步的实验表明，LONP1与D2HGDH存在直接相互作用，而LONP1的过表达能够部分逆转PM2.5对D2HGDH的抑制作用，从而恢复线粒体功能和能量代谢。这些发现表明，PM2.5可能通过干扰ANGPTL4-SIRT3轴，进而影响LONP1和D2HGDH的表达，最终导致线粒体功能障碍和心脏发育异常。

在细胞层面，研究通过体外共培养模型模拟了PM2.5对胎儿心脏细胞的影响。结果表明，PM2.5暴露显著改变了AC-16细胞的线粒体膜电位和呼吸功能，同时促进了ANGPTL4的表达并抑制了SIRT3、LONP1和D2HGDH的表达。这些变化在ANGPTL4敲除细胞中得到了缓解，进一步支持了ANGPTL4在PM2.5诱导的心脏发育毒性中的核心作用。同时，研究还发现，LONP1的过表达能够部分恢复线粒体的结构和功能，这表明LONP1在维持线粒体健康方面具有重要作用。

值得注意的是，D2-HG作为一种由线粒体代谢α-酮戊二酸（α-KG）产生的副产物，其积累与心脏功能障碍密切相关。研究发现，PM2.5暴露导致D2-HG水平上升，而α-KG含量下降。这种代谢失衡可能影响线粒体的能量生成过程，从而对心脏发育产生负面影响。通过实验验证，研究发现ANGPTL4和LONP1的调控能够逆转这些代谢异常，提示这一轴可能在PM2.5导致的心脏发育问题中起关键作用。

尽管本研究取得了诸多进展，但仍存在一定的局限性。目前的实验模型主要依赖于传统的二维细胞培养，这可能无法完全反映PM2.5对胎儿心肌细胞的真实影响。因此，未来研究可以考虑采用三维心脏类器官或类器官芯片等更先进的模型，以提高对PM2.5相关心脏发育毒性的预测准确性。此外，PM2.5是一个复杂的混合物，包含多种成分，如有机碳、元素碳、水溶性离子、多环芳烃（PAH）和金属等。不同成分可能对心脏发育产生不同的影响，因此需要进一步研究这些成分在PM2.5诱导的心脏发育毒性中的具体作用。

综上所述，本研究揭示了PM2.5通过影响ANGPTL4-SIRT3轴，进而干扰线粒体代谢和心脏发育的机制。这一发现不仅有助于理解PM2.5对胎儿心脏健康的潜在危害，也为未来开发针对PM2.5相关出生缺陷的预防和干预策略提供了理论基础。同时，研究还强调了在临床实践中应用ANGPTL4、SIRT3和D2-HG作为生物标志物的可能性，尽管这些标志物的诊断价值仍需在更大规模的样本中进行验证。未来的研究应进一步探索这些生物标志物的临床应用，并结合更先进的实验模型和成分分析，以全面评估PM2.5对心脏发育的影响。