在怀孕和哺乳期间，让大坝（此处可能为实验对象或特定设备，需根据上下文确定准确含义）暴露于Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor会导致新生野生型CD-1小鼠出现可逆性的生理变化

《Journal of Cystic Fibrosis》：Exposure of dams to Elexacaftor/ Tezacaftor/Ivacaftor during pregnancy and breastfeeding induces reversible alterations in newborn wild type CD-1 mice

该研究通过给CD-1小鼠孕期及哺乳期摄入含Tezacaftor的高脂饮食，评估药物对子代脑脂质代谢及行为的影响。结果显示，出生10天（P10）的幼鼠大脑中dHCer显著积累（较对照组高2-3倍），但28天（P28）时恢复至正常水平。脂质组学分析发现，除dHCer外，幼鼠大脑还存在游离脂肪酸和磷脂酰胆 ethanol胺等脂质代谢异常，且这些改变与Tezacaftor暴露剂量相关。行为学测试表明，P14时暴露组幼鼠的初级反射和感觉功能显著降低，但P21后恢复正常。研究证实Tezacaftor孕期暴露通过抑制DEGS酶引发脂质代谢紊乱，且停药后效应可逆，但长期神经毒性仍需关注。

　　这项研究探讨了ETI（Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor）药物在怀孕和哺乳期间对小鼠后代脑部脂质代谢的影响。ETI是一种用于治疗囊性纤维化（CF）患者的三联药物组合，其在临床实践中的应用显著改善了患者的生存质量与生活状态。然而，随着该药物的广泛应用，一些副作用也逐渐显现，尤其是神经心理方面的反应。因此，研究其在妊娠和哺乳期对胎儿及新生儿的潜在影响具有重要的意义。

研究团队通过将ETI加入高脂肪饮食中，模拟了人类在怀孕和哺乳期间可能的药物暴露情况。这一方法选择基于ETI在人类体内的吸收机制，同时考虑到小鼠与人类在生理结构上的差异，采用了一种基于体重的剂量换算方法，以确保实验结果的现实性和可比性。研究对象为野生型CD-1小鼠，其与人类在药物代谢和神经系统发育方面存在一定的相似性，这使得该模型能够较为准确地反映人类情况。

实验结果显示，在ETI暴露的母鼠所生的小鼠幼崽中，脑部出现了显著的二氢鞘脂（dHCer）积累现象。这一现象在10天后（P10）尤为明显，而在28天后（P28）则基本消失。这表明，ETI暴露在脑部的代谢效应具有时间依赖性，且在药物暴露停止后能够恢复。值得注意的是，尽管ETI在脑部的暴露水平较高，但在坐骨神经中的暴露则明显较低，这可能与药物在不同组织中的分布差异有关。

通过使用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术，研究团队对小鼠幼崽的脑部及母鼠的血浆样本进行了全面的脂质组学分析。结果显示，ETI暴露不仅影响了二氢鞘脂的水平，还对其他脂质种类产生了显著的调控作用。这些变化在P10时尤为明显，而在P28时则基本恢复。这一结果提示，ETI对脂质代谢的影响可能是暂时性的，并且在药物暴露结束后能够被逆转。此外，研究还发现，ETI暴露导致了小鼠幼崽在早期发育阶段出现的某些行为和生理特征的变化，例如体型较小，但在后续阶段这些变化逐渐消失。

从分子层面来看，ETI暴露导致的二氢鞘脂积累可能与鞘脂合成途径中的关键酶——delta-4鞘脂脱饱和酶（DEGS）的抑制有关。DEGS在鞘脂的合成过程中起到重要作用，其活性的降低可能导致鞘脂代谢的失衡，进而影响神经系统的正常发育。这一发现不仅为理解ETI的药理机制提供了新的视角，也强调了其在特定生理条件下的潜在风险。

研究团队还对ETI在母鼠和幼崽中的浓度进行了详细测量，发现药物在母鼠血浆中的浓度较高，而在幼崽的脑部和血液中则有所变化。这种变化与药物暴露的时间点密切相关，例如在哺乳期初期，幼崽的脑部暴露水平较高，而随着哺乳期的推进，药物浓度逐渐下降，导致代谢效应减弱。这一现象进一步支持了ETI对神经系统的影响可能是暂时性的，并且在药物暴露结束后能够恢复。

此外，研究还涉及了小鼠幼崽的神经行为评估。通过SHIRPA测试，研究团队发现ETI暴露在幼崽的早期发育阶段对其感官功能和初级反射产生了影响，但随着发育的推进，这些影响逐渐消失。这表明，ETI可能对神经系统的发育过程产生一定的干扰，但这种干扰并非不可逆。然而，由于实验中使用的是野生型小鼠，而ETI主要应用于患有CF的患者，研究结果是否适用于CF人群仍需进一步验证。

总体而言，这项研究揭示了ETI在怀孕和哺乳期间对小鼠后代脑部脂质代谢的潜在影响，并表明这些影响可能与DEGS的抑制有关。尽管药物在脑部的暴露水平较高，但其代谢效应在药物暴露停止后能够逆转，这为理解ETI的安全性提供了重要的依据。同时，研究也强调了在药物研发和临床应用中，需要进一步关注其在不同生理条件下的长期影响，尤其是在神经系统发育过程中可能产生的潜在风险。此外，研究团队还讨论了实验设计的局限性，例如使用野生型小鼠可能无法完全模拟CF患者的情况，但这一选择有助于排除CF病理本身对实验结果的干扰，从而更清晰地观察药物的独立作用。