Oxo-triaryl methyl（oxTAM）作为氟达拉滨和阿糖胞苷抗癌药物的靶向药物递送载体：基于第一性原理的探究

《Journal of Molecular Graphics and Modelling》：Oxo-triaryl methyl (oxTAM) as targeted drug delivery vehicle for fludarabine and cytarabine anticancer drugs: A first-principles insight

基于oxTAM纳米载体的靶向抗癌药物递送机制研究，采用ωB97XD/6-31+G(d,p)密度泛函理论分析，揭示了其与Fludarabine（-1.77 eV，1.92 ?）及Cytarabine的非共价相互作用（氢键、π-π堆积、范德华力），证实载体在酸性环境中的快速解吸附特性，并验证其作为可控药物释放系统的潜力。

　　在癌症治疗领域，传统的药物载体系统面临着诸多挑战，包括目标特异性不足、治疗效果有限、药物耐受性以及生物利用度低等问题。这些问题严重限制了现有治疗手段的有效性和安全性，使得研究人员不断探索新的药物载体材料，以期实现更精准、更可控的药物递送。近年来，纳米材料因其独特的物理化学性质，成为药物递送系统的重要研究方向。然而，即便如此，许多纳米载体仍然存在稳定性不足、选择性差以及药物释放速率不理想等缺陷。

针对上述问题，氧官能化三芳基甲烷（oxTAM）纳米载体作为一种新型的药物载体材料，因其可调性、氧化还原活性以及在特定环境下的响应性，被广泛关注。oxTAM材料由三芳基甲烷结构组成，其中的芳香环通过氧原子连接，形成稳定的平面结构。这种结构不仅赋予oxTAM良好的电子传导性能，还使其能够与多种药物分子形成有效的非共价相互作用。在药物递送过程中，oxTAM的这种特性使其能够在酸性环境中实现药物的快速释放，同时保持在正常生理条件下的稳定吸附状态。这种稳定与释放之间的平衡，对于实现药物在靶向部位的有效释放至关重要。

为了验证oxTAM作为药物载体的潜力，本研究采用密度泛函理论（DFT）方法，对其与两种重要的抗肿瘤药物——氟达拉滨（Fludarabine，简称Flu）和环磷酰胺（Cytarabine，简称Cyt）的相互作用进行了系统分析。Flu和Cyt是治疗白血病和淋巴瘤的一线药物，但它们在临床应用中也存在一些问题。例如，Flu的治疗效果具有一定的波动性，而Cyt则表现出较低的选择性，容易引发一系列副作用，如恶心、肝毒性、疲劳、骨髓抑制、口腔黏膜炎和腹泻等。因此，开发一种能够有效提高药物选择性、降低副作用并实现可控释放的载体系统，具有重要的现实意义。

本研究采用的计算方法基于Gaussian09软件，该软件是一款广泛应用于量子化学计算的工具，能够提供准确的分子结构优化和能量分析。计算过程中使用了ωB97XD泛函和6-31+G(d,p)基组，这些方法在非共价相互作用的研究中表现出色，已被广泛应用于药物与载体之间的相互作用分析。通过这些计算，研究人员能够深入了解oxTAM与药物分子之间的相互作用机制，包括结合能、相互作用距离、非共价相互作用指数（NCI）等关键参数。

在计算过程中，研究人员首先对纯oxTAM纳米载体进行了几何优化，以确定其在无药物环境下的稳定结构。随后，他们模拟了Flu和Cyt分子在oxTAM表面的吸附过程，并分析了不同吸附构型下的相互作用能量。结果显示，oxTAM与Flu之间的结合能为-1.77 eV，相互作用距离为1.92 ?，这表明两者之间存在强烈的相互作用。这种相互作用主要来源于范德华力和氢键作用，其中氢键主要由药物分子中的羟基（O—H）与oxTAM中的氧原子形成。范德华力则主要来源于药物分子与载体之间的分子间作用力，这种作用力对于维持药物在载体上的稳定吸附具有重要作用。

此外，研究人员还对oxTAM的电子特性进行了分析，包括自然键轨道（NBO）分析和偶极矩计算。NBO分析显示，oxTAM能够通过有效的电子转移与药物分子相互作用，这种电子转移过程对于增强药物与载体之间的结合能力至关重要。偶极矩计算则表明，oxTAM在与药物分子结合后，其极性发生了显著变化，这进一步支持了其作为药物载体的可行性。通过这些分析，研究人员发现oxTAM对Flu和Cyt的亲和力较高，且其电子结构能够有效地响应药物分子的特性，从而实现高效的药物吸附和释放。

在药物释放机制方面，oxTAM表现出良好的响应性。在酸性环境中，oxTAM的吸附稳定性会降低，这使得药物分子能够迅速从载体上释放出来。这种快速释放特性对于实现药物在肿瘤组织中的高效递送具有重要意义。相比之下，传统的纳米载体在酸性条件下的释放效率较低，这可能导致药物在到达靶向部位之前就已经被释放，从而降低治疗效果。而oxTAM能够在特定的酸性环境下实现药物的可控释放，这不仅提高了药物的利用效率，还减少了对健康组织的潜在毒性。

为了进一步验证oxTAM作为药物载体的潜力，研究人员还分析了其在不同环境下的稳定性。在正常生理条件下，oxTAM能够保持较高的稳定性，这有助于药物在体内长时间保持在载体上，避免过早释放。而在酸性环境中，oxTAM的稳定性会显著降低，这种变化使得药物能够快速释放，从而实现精准的药物递送。这种特性对于治疗肿瘤组织具有重要意义，因为肿瘤微环境通常呈现酸性特征，这为oxTAM在肿瘤部位的药物释放提供了有利条件。

除了上述的理论分析，本研究还探讨了oxTAM在实际应用中的可行性。通过与其他已报道的药物载体系统进行比较，研究人员发现oxTAM在多个方面表现出优势。例如，与传统的碳纳米管（CNTs）和石墨烯等材料相比，oxTAM不仅具有良好的稳定性，还能够通过非共价相互作用实现高效的药物吸附。此外，oxTAM的平面结构使其能够与多种药物分子形成π-π堆积和分散相互作用，这进一步增强了其作为药物载体的适用性。

本研究的结论表明，oxTAM作为一种新型的药物载体材料，具有显著的潜力。它不仅能够实现药物的有效吸附，还能在特定的酸性环境中实现药物的快速释放，从而提高治疗效果并减少副作用。通过本研究的理论分析，研究人员为oxTAM在药物递送系统中的进一步实验探索提供了重要的依据。未来的研究可以围绕oxTAM的实际应用展开，包括其在不同肿瘤模型中的表现、药物释放的控制机制以及其在体内环境中的稳定性等。

综上所述，oxTAM作为一种具有可调性和氧化还原活性的新型纳米材料，在药物递送领域展现出广阔的应用前景。通过本研究的深入分析，研究人员不仅揭示了oxTAM与Flu和Cyt之间的相互作用机制，还为其在实际药物递送系统中的应用提供了理论支持。这一研究结果对于推动新型药物载体材料的开发具有重要意义，也为癌症治疗提供了新的思路和方法。未来的研究将进一步验证oxTAM在实际应用中的效果，并探索其在其他药物递送系统中的潜在价值。