通过改进的路线合成米塔皮瓦特（Mitapivat）

《Journal of Molecular Structure》：Synthetic Development of Mitapivat via Improved Route

mitapivat通过p-氨基苯甲酸（PABA）的三步合成路线实现高效制备，总产率40%，无需柱色谱纯化，原子经济性达85.7%，步骤简化且环境友好，为规模化生产提供新方案。

　　本文介绍了一种用于合成治疗溶血性贫血药物Mitapivat的新方法。Mitapivat是一种针对丙酮酸激酶R（PKR）的变构激活剂，自2022年在美国和欧洲获得医疗批准以来，它已成为首个针对该疾病的靶向疗法。然而，目前该药物仅获批用于成人，因此，开发一种高效、经济且环境友好的合成方法对于扩大其在儿科中的应用至关重要。

现有合成方法通常涉及多个步骤，并且在中间体的纯化过程中可能需要使用柱层析等复杂的分离技术。这些步骤不仅增加了生产成本，还可能对环境造成负担。因此，寻找一种简化合成路径的方法成为研究的重点。本文提出了一种新的合成路线，通过使用便宜且易得的原料对氨基苯甲酸（PABA）作为起始材料，从而显著降低了合成过程的复杂性。

该方法的关键步骤包括形成酰胺键和随后的N-烷基化反应。首先，PABA与哌嗪在温和的反应条件下反应，形成酰胺键。这一过程不需要使用柱层析，从而减少了溶剂和试剂的使用量，提高了原子经济性。接下来，使用环丙基溴作为亲电试剂进行N-烷基化反应，进一步构建药物分子的结构。整个合成过程分为三个步骤，总收率为40%，并且具有较高的步骤效率。这一方法不仅减少了反应步骤的数量，还提高了反应的可扩展性和安全性，符合绿色化学和可持续化学的理念。

现有合成方法中，最常见的是由Salituro等人在2014年提出的路线。该方法通过将对氨基苯甲酸乙酯与8-喹啉磺酰氯在二氯甲烷和吡啶的混合溶剂中反应，生成磺酰胺中间体。随后，通过碱性水解和酸-胺偶联反应，最终得到Mitapivat。然而，这种方法在最终产物的纯化过程中遇到了挑战，因为目标产物与一些副产物具有相似的溶解性，使得分离变得困难。

Sizemore等人在2022年对合成方法进行了改进。他们使用乙醇作为溶剂，并在催化剂的作用下，将对氨基苯甲酸乙酯与8-喹啉磺酰氯反应，生成磺酰胺中间体。随后，通过碱性水解和CDI（N-羟基琥珀酰亚胺）介导的酸-胺偶联反应，最终得到Mitapivat。这种方法在产率和可扩展性方面有所提升，但仍存在一些挑战，例如在最后的还原胺化步骤中，目标产物和一些杂质可能难以完全分离。

Jetti等人在2024年提出了一种新的合成路线，该方法以环丙烷羧酸和Boc-保护的哌嗪为起始材料，在DMAc溶剂中进行CDI介导的酸-胺偶联反应。随后，通过钠硼氢化物还原，再使用BF3·乙醚进行后续反应，最终得到目标产物。这种方法在某些步骤中表现出更高的产率和效率，但仍然需要进行复杂的纯化步骤。

Goura等人在2025年报道了一种新的合成方法，该方法以对硝基苯甲酸和Boc-保护的哌嗪为起始材料，使用硫酰氯作为偶联试剂，在DMF/甲苯混合溶剂中进行反应。随后，通过铁和氯化铵在水中的还原反应，生成相应的胺中间体。最后，通过在DCM中进行还原胺化反应，得到最终的Mitapivat。这种方法在某些方面表现出较高的产率，但仍然存在一些杂质，需要在纯化过程中进行有效去除。

本文提出的合成方法与上述现有方法相比，具有显著的优势。首先，该方法使用了对氨基苯甲酸作为起始材料，这种原料不仅价格低廉，而且易于获得，降低了合成成本。其次，该方法通过减少反应步骤的数量，提高了合成效率。此外，该方法在中间体的纯化过程中避免了柱层析的使用，减少了溶剂和试剂的消耗，符合绿色化学的原则。

在合成过程中，反应条件的选择至关重要。例如，在形成酰胺键的步骤中，使用了温和的反应条件，以减少副反应的发生。同时，N-烷基化反应的条件也进行了优化，以确保反应的高效性和选择性。这些优化措施不仅提高了产率，还减少了对环境的影响。

此外，本文还讨论了合成过程中可能产生的杂质及其去除方法。例如，在某些合成路线中，目标产物与一些副产物具有相似的溶解性，这使得分离变得困难。本文提出的方法通过使用不同的纯化策略，如结晶和萃取，有效避免了这些问题，提高了最终产物的纯度。

本文的研究结果表明，开发一种高效、经济且环境友好的合成方法对于扩大Mitapivat的临床应用具有重要意义。通过优化反应条件和选择合适的起始材料，可以显著提高合成效率，降低生产成本，并减少对环境的影响。这种方法不仅适用于Mitapivat的合成，也为其他类似药物的开发提供了参考。

在实际应用中，这种新的合成方法可以被制药行业广泛采用，以满足日益增长的市场需求。同时，这种方法也符合可持续发展的理念，有助于减少药品生产对环境的负面影响。通过减少反应步骤和避免使用复杂的纯化技术，可以提高生产过程的可扩展性，使药物更容易被大规模生产。

总之，本文提出了一种新的Mitapivat合成方法，该方法在原料选择、反应条件优化和纯化策略方面均表现出显著的优势。这种方法不仅提高了合成效率，还降低了生产成本，符合绿色化学和可持续化学的要求。未来，随着该方法的进一步优化和验证，有望在临床应用中发挥更大的作用，为更多患者提供有效的治疗方案。