《Journal of Molecular Graphics and Modelling》：In silico investigation of the efficacy of benzopyrazine derivatives on breast cancer by VEGFR2 inhibition using ML/DL based CADD software
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苯并吡嗪衍生物与VEGFR2抑制剂的计算机辅助设计及分子模拟研究，通过生物信息学分析和分子动力学验证化合物46的高效结合稳定性，为乳腺癌靶向治疗提供新策略。
作者：?rem Bozbey Merde, Okan Ayka?, Ceylan Hepokur, Muzammil Kabiyer, Ahmet Bu?ra Ortaakarsu
土耳其马拉蒂亚省伊诺努大学药学院药理化学系，邮编44280
摘要
血管生成是癌症发展中的关键途径；新血管的形成对肿瘤的生长和转移至关重要。VEGF及其受体VEGFR在血管生成中也起着重要作用。VEGFR2作为乳腺癌治疗的重要靶点备受关注。本研究利用基于计算机的药物设计（CADD）模型、生物信息学分析及多种计算方法，评估了苯并吡嗪衍生物与VEGFR2之间的相互作用。通过开发49种苯并吡嗪衍生物的相互作用数据，并建立QSAR模型，对它们的生物活性进行了预测。此外，还通过分子动力学模拟验证了这些化合物在新结构中的结合稳定性。ADMET预测结果显示这些化合物具有适宜的药代动力学特性。利用Retroscheme软件通过人工智能计算了对接得分最高的化合物的可合成性。其中化合物46具有最高的潜力，通过Desmond接口对其进行了500纳秒的分子动力学模拟并分析了其结合情况。研究表明，化合物46可能成为有效的VEGFR2抑制剂，可用于乳腺癌的治疗。
引言
血管生成是指血管结构形成和维持的过程。在恶性肿瘤的发展过程中，新血管会从已存在的血管中生成，为肿瘤提供生长所需的氧气和营养物质。血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）因其在血管生成、肿瘤生长和转移中的作用而成为乳腺癌治疗的关键靶点。近期研究致力于开发新型VEGFR2抑制剂，以改善乳腺癌患者的治疗效果[1]。
VEGFR2在血管生成中起着核心作用，而血管生成对肿瘤的生长和转移至关重要。抑制VEGFR2可以减缓肿瘤进展，从而改善患者预后[[2], [3], [4]]。
近期研究重点在于设计能够有效抑制VEGFR2的新化合物。例如，三唑吡嗪衍生物表现出强烈的VEGFR2抑制活性，并具有良好的口服生物利用度和稳定性。VEGFR2的激活会激活下游信号通路（如PI3K/AKT通路），促进细胞存活和增殖[5]。一些新型化合物展现出显著的VEGFR2抑制作用和抗癌特性。例如，一项关于吲哚基三唑Schiff碱的研究表明，化合物17对乳腺癌细胞具有显著的VEGFR2抑制作用并诱导细胞凋亡[6]。同样，吡唑衍生物也表现出显著的细胞毒性和VEGFR2抑制活性，显示出作为有效乳腺癌治疗药物的潜力[7]。另一项研究显示，化合物12e和6n对乳腺癌细胞系具有很强的细胞毒性，其效果优于标准治疗药物索拉非尼[8]。
计算机辅助药物设计（CADD）是加速药物研发进程、降低成本的关键工具。该方法通过整合生物数据和分子建模，能够更快速、更准确地识别潜在的药物候选物。特别是在癌症研究中，CADD在制定靶向治疗策略方面发挥着重要作用。例如，通过分析癌细胞的遗传和生化特性，可以设计针对特定靶点的分子[9]。此外，计算机模拟可以提前预测药物相互作用和毒性特征，从而降低临床试验的失败率[10]。因此，CADD有望为癌症治疗提供创新解决方案，提升患者的生活质量。
尽管新型VEGFR2抑制剂显示出巨大潜力，但在优化其疗效和减少副作用方面仍存在挑战。开发具有理想药代动力学特性的选择性抑制剂至关重要。需要进一步的临床前和临床研究来验证这些化合物的治疗潜力和安全性[[11], [12], [13]]。
生物信息学分析
利用人类蛋白质图谱（Human Protein Atlas）评估了蛋白质水平上的VEGFR2表达情况，并手动对其预后影响进行了评分。
使用KM Plotter工具，根据治疗方式和分子亚型对mRNA水平上的VEGFR2表达的预测和预后意义进行了分析。根据mRNA表达的中位数，将VEGFR2表达分为高表达组和低表达组。通过Kaplan-Meier生存分析评估了其影响。
生物信息学数据
图7展示了来自459名乳腺癌患者的人类蛋白质图谱数据。
最小值与最大值之间的差异显著，表明不同类型的乳腺癌采用的治疗方法存在差异。平均表达水平（Average nTPM：25.2）：该基因在乳腺组织中的表达水平中等。最大表达值（Max nTPM：93.1）和最小表达值（Min nTPM：5.2）表明基因表达在不同样本间存在较大差异。
结论
本研究利用CADD方法预测了新型或可应用的VEGFR2抑制剂。设计了49种化合物，并通过计算机模拟方法预测了它们的活性。随后通过分子对接技术揭示了这些新化合物与蛋白质之间的关键相互作用和作用力。分子动力学模拟结果表明，这些新化合物与蛋白质具有结合稳定性。
作者贡献声明
?rem Bozbey Merde：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、结果验证、研究方法设计、概念构思。
Okan Ayka?：初稿撰写、数据可视化、结果验证、软件应用、研究方法设计、研究实施、概念构思。
Ceylan Hepokur：结果验证、数据分析、数据整理。
Muzammil Kabiyer：数据可视化、结果验证、软件应用、研究实施。
Ahmet Bu?ra Ortaakarsu：结果验证、软件应用、研究实施。
资金支持
本研究未获得任何外部资金支持。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。
