非中心对称的三斜晶系双(三苯基膦氧化物)铜(II)二溴化物多形体：晶体结构、磁性质及密度泛函理论(DFT)计算

《Journal of Molecular Structure》：Non-Centrosymmetric Triclinic Polymorph of Bis(Triphenylphosphine Oxide)Copper(II) Dibromide: Crystal Structure, Magnetic Properties, and DFT calculations

诺氟沙星-槲皮素共晶水合物（cocrystal 1）通过非共价相互作用提升抗菌与抗癌活性，改善溶解性。

　　

江欣|袁思宇|杨杰|廖慧|吴汉松|江宝林|钱坤

江西中医药大学药学院，南昌，330006，中国

摘要

药物共晶不仅可以改善药物的物理化学性质，而且可以在不改变药物原始结构的情况下发挥协同作用。本文中，我们成功合成了诺氟沙星-山柰酚共晶水合物（共晶1），该共晶由一种抗菌药物和一种黄酮类活性成分组成。与单独使用诺氟沙星或山柰酚相比，共晶1对革兰氏阳性菌（S. aureus）、革兰氏阴性菌（K. pneumoniae和P. aeruginosa）以及真菌（C. albicans）的抗菌活性得到了增强。同时，共晶1还提高了山柰酚的抗氧化活性，并改善了诺氟沙星和山柰酚的溶解性。此外，共晶1对人类乳腺癌细胞MDA-MB-231、结肠癌细胞SW480和肺癌细胞H1299的抗癌活性也有所增强。

引言

药物共晶作为一种新型固体形式，主要通过氢键、π-π堆叠和范德华力等非共价相互作用，在晶体晶格中实现两种药物分子的有序排列[1,2]。最近的研究表明，药物共晶能够在不改变活性药物成分（APIs）化学结构的情况下，改善药物的物理化学性质，如溶解性和稳定性[[3], [4], [5], [6]]。自2014年日本批准伊格列酮-L-脯氨酸共晶用于治疗糖尿病以来，已经发现了多种药物共晶，包括曲马多-塞来昔布盐酸盐和辛莫德-富马酸共晶。然而，药物共晶的形成通常需要APIs和共形剂的超分子合成方法[7,8]。常见的超分子合成方法如下（图1所示）。

诺氟沙星（NOR，图2）通过抑制细菌DNA旋转酶来发挥其对革兰氏阴性和阳性菌的抗菌作用[9,10]。然而，诺氟沙星的低水溶性不仅限制了其口服生物利用度，还导致了其他不良反应[11,12]。山柰酚（KAE，图2）是一种天然黄酮类化合物，具有苯γ吡酮结构，并具有酚羟基的电子供体特性[13]。KAE可以通过清除自由基和螯合金属离子有效减轻氧化损伤，因此是一种良好的抗氧化剂[14]。此外，它还具有抗菌[15]和抗癌[16]活性。然而，KAE的强疏水性导致其水溶性极低，严重影响了其临床应用价值[17,18]。因此，形成诺氟沙星和山柰酚的药物共晶可以避免因化学修饰而破坏与诺氟沙星抗菌活性相关的关键基团，并保持山柰酚酚羟基的抗氧化活性。同时，我们希望这种共晶能够协同增强这两种API的抗氧化、抗菌和抗癌活性。

基于以上研究，我们制备了一种新的药物共晶1，其中两种成分均保持了其药理活性和结构完整性。该共晶由一个诺氟沙星分子、一个山柰酚分子和一个水分子组成，这些成分通过弱氢键相互作用连接在一起。在pH 1.2、6.8和7.0条件下，共晶1显著提高了山柰酚的溶解性。与单独使用山柰酚相比，共晶1表现出更强的抗氧化活性。在对抗S. aureus、K. pneumoniae、P. aeruginosa和C. albicans方面，共晶1的抗菌活性也优于单独使用诺氟沙星或山柰酚。此外，共晶1对MDA-MB-231、SW480和H1299细胞系的抗癌活性也更强，抑制率显著提高。

试剂和溶剂

山柰酚（纯度=97%）和诺氟沙星（纯度=98%）购自上海博尔化学试剂有限公司。DPPH（纯度=97%）和ABTS（纯度=98%）购自上海阿拉丁生化科技有限公司。S. aureus、K. pneumoniae、P. aeruginosa和C. albicans来自江西中医药大学。人类乳腺癌细胞MDA-MB-231、结肠癌细胞SW480和肺癌细胞H1299也来自江西中医药大学。

SCXRD结果

单晶结构数据在293(2) K下收集。共晶1的关键晶体学参数总结在表S1中。共晶1属于单斜晶系，P2?/n空间群，其晶胞参数为：a=19.0305(2) ?，b=7.6621(1) ?，c=37.4755(3) ?，α=90°，β=94.8300(1)°，γ=90°，V=5445.03(10) ?3，Z=8。如图1a所示，共晶1的非对称单元由两个诺氟沙星分子[C??H??FN?O?]、两个山柰酚分子[C??H??O?]组成。

结论

本文成功合成并表征了诺氟沙星-山柰酚共晶1。共晶1显著提高了两种API的溶解性和山柰酚的抗氧化活性。与单独使用诺氟沙星、山柰酚或它们的混合物（PM）相比，共晶1对S. aureus、K. pneumoniae、P. aeruginosa和C. albicans的抗菌活性更强。此外，共晶1还对MDA-MB-231（乳腺癌）、SW480（结肠癌）和H1299（肺癌）细胞的抗癌活性有所增强。

作者贡献声明

江欣：撰写初稿、可视化处理、方法学设计、实验研究、数据分析、概念构建。袁思宇：撰写初稿、方法学设计、实验研究、数据分析、概念构建。杨杰：撰写初稿、可视化处理、方法学设计、实验研究、数据分析。廖慧：方法学设计。吴汉松：方法学设计、数据分析。江宝林：实验研究、数据分析。钱坤：审稿与编辑、项目监督、资源协调。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（项目编号：22165014）和传统中药加工技术创新团队（项目编号：CXTD22003）的支持。