葡萄（Vitis vinifera）种子提取物可缩短静脉曲张患者的静脉反流时间：VICTORY随机对照试验

《Journal of Vascular Surgery: Venous and Lymphatic Disorders》：Vitis vinifera Seed Extract Reduces Venous Reflux Time in Patients with Varicose Veins: VICTORY Randomized Controlled Trial

静脉曲张患者口服葡萄籽提取物（VVSE）可显著减少静脉回流时间，改善症状评分。研究采用前瞻性开放标签随机对照试验，纳入176名患者，分为VVSE（150mg bid）联合生活方式干预组及单纯生活方式干预对照组，持续12周。结果显示VVSE组平均静脉回流时间减少达2490ms（p<0.001）， superficial和deep静脉均显著改善，其中大隐静脉改善幅度达2585ms（p<0.001）。同时VVSE组Venous Clinical Severity Score（VCSS）和慢性静脉功能生活质量问卷（CIVIQ-14）评分分别降低2.15和4.0分（p均<0.001），且改善效果在各类亚组中保持一致。研究证实VVSE作为非侵入性治疗可客观改善静脉血流动力学并缓解症状。

　　### 研究背景与意义

静脉曲张是一种常见的血管疾病，主要影响下肢循环系统，其特征是静脉瓣膜功能不全，导致血液逆流，从而引发一系列病理变化，如静脉扩张、延长和迂曲。据研究显示，全球约有25%至40%的成年人受到静脉曲张的影响，而这一比例在老年人群中甚至更高，达到57%至63.2%。静脉曲张的高发率不仅与年龄增长有关，还受到性别、肥胖和长时间站立等生活方式因素的影响。女性由于激素变化和多胎妊娠，患静脉曲张的风险显著增加，而职业因素如久站或久坐也与静脉曲张的发生密切相关。

静脉曲张可能导致一系列症状，如腿部疼痛、沉重感和肿胀，严重影响患者的生活质量。尽管目前已有多种治疗方法，包括非侵入性的生活方式调整、压力袜以及侵入性的手术或激光治疗，但这些方法各有局限性。例如，手术和激光治疗虽然效果显著，但存在一定的风险和恢复期，而压力袜则需要长期佩戴，可能影响患者的日常活动。因此，寻找一种安全、有效且易于接受的非侵入性治疗方法成为医学界关注的焦点。

在这一背景下，葡萄藤籽提取物（VVSE）作为一种天然的静脉活性药物，引起了研究人员的兴趣。VVSE富含原花青素，这是一种具有强大抗氧化作用的多酚类化合物，能够稳定毛细血管、减少血管通透性，并可能通过维持内皮完整性及抑制胶原蛋白和弹性蛋白降解酶来增强静脉壁的结构稳定性。这些特性使得VVSE在改善静脉功能方面展现出潜力。然而，尽管已有研究表明VVSE在缓解静脉曲张相关症状方面具有一定效果，其对静脉逆流时间等客观血流动力学参数的影响仍缺乏直接证据。因此，本研究旨在探讨VVSE在改善静脉逆流时间方面的效果，并评估其在临床症状改善中的作用。

### 研究方法与设计

本研究是一项前瞻性、开放标签、随机对照试验，旨在评估VVSE对静脉曲张患者静脉逆流时间的影响。研究对象为19至80岁之间的成年人，所有参与者均通过多普勒超声检查确认存在静脉逆流，具体标准为浅表静脉逆流时间≥0.5秒或深静脉逆流时间≥1秒。研究分为两组：实验组接受VVSE补充剂（每日两次，每次150毫克）结合治疗性生活方式调整（TLC），而对照组仅接受TLC。整个干预周期为12周，期间所有参与者均被鼓励佩戴压力袜以辅助治疗。

为了确保研究的科学性和可靠性，研究采用了严格的筛选流程。参与者需完成为期四周的洗脱期，以排除所有可能影响静脉循环的药物，如止痛药、类固醇和静脉活性药物。此外，研究排除了那些没有静脉曲张症状的患者、患有急性深静脉血栓的患者以及在过去一年内接受过静脉曲张治疗的患者。研究纳入了200名符合条件的参与者，并随机分配至两组，最终有176名患者完成了12周的随访。

研究的主要评估指标包括平均静脉逆流时间、个体静脉逆流时间的变化、达到改善标准的患者比例、静脉临床严重程度评分（VCSS）和慢性静脉功能不全生活质量问卷（CIVIQ-14）得分的变化。其中，改善的定义为静脉逆流时间≤0.5秒（浅表静脉）或≤1秒（深静脉）。此外，研究还采用混合效应模型对重复测量数据进行了分析，并通过协方差分析调整了基线静脉逆流时间的变化，以确保结果的准确性。统计分析采用SAS软件完成，所有分析均基于修改后的意向治疗人群，排除了那些在研究过程中撤回知情同意的参与者。

### 研究结果与分析

研究结果显示，VVSE组的患者在12周干预后，平均静脉逆流时间显著减少，相较于对照组，其改善效果更为明显。具体而言，VVSE组的平均静脉逆流时间从基线的5983毫秒降至2114毫秒，而对照组仅从5152毫秒降至4312毫秒，两组之间的差异具有统计学意义（p < 0.001）。进一步分析发现，VVSE对浅表静脉和深静脉逆流时间均具有显著改善作用，其中大隐静脉和腘静脉的改善效果尤为突出。大隐静脉的逆流时间在VVSE组减少了约3497毫秒，而在对照组中仅减少了约912毫秒，两组之间的治疗效应为?2585毫秒（95% CI ?3424至?1746），具有显著的统计学意义（p < 0.001）。同样，腘静脉的逆流时间在VVSE组减少了4064毫秒，而对照组减少了1179毫秒，治疗效应为?2885毫秒（95% CI ?4148至?1623），同样具有统计学意义（p < 0.001）。

在改善比例方面，VVSE组有48.9%的患者达到了静脉逆流时间改善的标准，而对照组仅有23.9%的患者实现了这一目标，两组之间的差异具有高度显著性（p < 0.001）。这一结果表明，VVSE在改善静脉逆流方面具有明显优势。此外，研究还发现，VVSE组的患者在静脉临床严重程度评分（VCSS）和慢性静脉功能不全生活质量问卷（CIVIQ-14）得分上均有显著改善。VCSS得分在VVSE组减少了3.95分（95% CI ?4.40至?3.51），而在对照组中仅减少了1.81分（95% CI ?2.38至?1.24），两组之间的差异为?2.15分（95% CI ?2.87至?1.43；p < 0.001）。同样，CIVIQ-14得分在VVSE组减少了6.97分（95% CI ?8.26至?5.71），而对照组减少了2.97分（95% CI ?3.95至?1.99），两组之间的差异为?4.0分（95% CI ?5.59至?2.41；p < 0.001）。这些结果表明，VVSE不仅能够改善静脉逆流时间，还能有效缓解患者的症状，提高其生活质量。

为了进一步探讨VVSE的疗效是否具有普遍性，研究还进行了亚组分析。结果显示，无论患者的年龄、性别、体重指数（BMI）还是临床-病因-解剖-病理生理分类（CEAP）如何，VVSE均显示出一致的改善效果。这一发现表明，VVSE可能适用于不同年龄和性别的人群，以及不同阶段的静脉功能不全患者。特别是对于深静脉功能不全患者，VVSE的改善效果更为显著，这为那些因深静脉病变而难以接受手术或激光治疗的患者提供了一种新的治疗选择。

### 临床意义与治疗建议

本研究的结果对于静脉曲张的临床管理具有重要意义。首先，VVSE作为一种天然药物，其安全性和耐受性良好，且副作用较少，使其成为一种潜在的非侵入性治疗选项。其次，研究发现VVSE在改善静脉逆流时间方面效果显著，特别是在深静脉系统中，这为那些传统治疗方法有限的患者提供了新的希望。此外，VVSE在改善患者症状和生活质量方面的效果也得到了验证，表明其不仅能够从生理层面改善静脉功能，还能从主观层面提升患者的治疗体验。

在治疗指南方面，目前的静脉活性药物，如VVSE和相关黄酮类化合物，已被美国指南列为对症状性静脉曲张患者（CEAP C2）的IIb类推荐，即中等质量证据，但其对静脉逆流的改善效果尚不明确。本研究通过结合客观的多普勒超声评估和主观的临床评分，提供了更为全面的证据支持。这种综合评估方法不仅能够准确衡量静脉功能的变化，还能反映患者的实际感受，从而为未来的治疗指南提供更坚实的依据。

此外，本研究还强调了VVSE在深静脉功能不全中的重要性。由于深静脉通常难以通过手术或激光治疗进行干预，因此，寻找有效的非侵入性治疗方法至关重要。VVSE在改善深静脉逆流时间方面的显著效果，为这类患者提供了一种新的治疗选择。这种药物可能成为深静脉功能不全患者的一种替代疗法，特别是在那些因个人意愿或身体条件不适合接受侵入性治疗的患者中。

### 研究局限与未来展望

尽管本研究取得了显著成果，但仍然存在一些局限性。首先，研究采用了开放标签设计，这可能导致主观结果受到偏倚的影响。然而，通过盲法的多普勒超声评估和客观的静脉逆流时间测量，研究在一定程度上降低了这种偏倚的风险。其次，研究仅在单一中心进行，这可能限制了结果的外部有效性。未来的研究可以考虑在多个中心进行，以确保结果的普遍适用性。

此外，研究中并未严格监控参与者对压力袜和生活方式调整的依从性，这可能影响最终的治疗效果。因此，未来的研究可以进一步探索如何提高患者的依从性，以确保治疗方案的有效实施。同时，研究采用了12周的干预周期，但并未评估长期效果。因此，未来的研究可以考虑延长随访时间，以评估VVSE在改善静脉逆流和症状方面的持久性。

最后，研究建议未来可以采用交叉设计，即在12周干预后，将两组的治疗方案进行交换，以进一步验证VVSE的疗效和可逆性。这种设计能够提供更强的药物作用证据，同时也能帮助确定哪些患者群体最能从VVSE治疗中获益。此外，多中心、安慰剂对照的临床试验将有助于更全面地评估VVSE的临床效果，并为其在不同人群中的应用提供更可靠的依据。

### 结论与展望

综上所述，本研究通过随机对照试验的方法，验证了VVSE在改善静脉曲张患者静脉逆流时间和临床症状方面的有效性。研究结果表明，VVSE不仅能够显著减少静脉逆流时间，还能有效缓解患者的症状，提高其生活质量。这些发现为静脉曲张的非侵入性治疗提供了新的思路，特别是在那些传统治疗方法受限的深静脉功能不全患者中，VVSE可能成为一种重要的替代选择。

然而，研究也指出了未来需要进一步探索的方向。例如，如何提高患者的依从性、如何延长随访时间以评估长期效果，以及如何通过交叉设计和多中心试验进一步验证VVSE的疗效。此外，研究还建议未来可以探讨VVSE与其他治疗手段的联合应用，以期达到更好的治疗效果。通过这些研究的进一步开展，VVSE有望成为静脉曲张治疗领域的重要组成部分，为患者提供更加安全、有效和便捷的治疗选择。