在肯尼亚和塞内加尔的健康参与者中，比较多剂量和单剂量瓶装EuTCV Vi-CRM197制剂与Typbar TCV的安全性和非劣效性：一项多中心、观察者盲法、随机化的3期研究

《The Lancet Global Health》：Safety and non-inferiority of multidose and single-dose vial formulations of EuTCV Vi-CRM197 versus Typbar TCV in healthy participants in Kenya and Senegal: a multicentre, observer-blind, randomised, phase 3 study

本研究评估了EuTCV Vi-CRM197单剂与多剂疫苗与Typbar TCV的安全性和免疫原性非劣效性，结果显示EuTCV在9-12个月婴儿中与Typbar TCV的28天抗体应答率相当，且整体安全性相似，支持WHO预认证。

　　### 一项关于欧泰疫苗（EuTCV）与Typbar疫苗的临床试验研究解读

#### 研究背景

尽管在改善清洁用水和卫生设施、提升诊断、治疗和疫苗可及性方面已经采取了一系列措施，但伤寒仍然是全球重要的公共卫生问题。尤其在低收入和中等收入国家（LMICs）中，由于资源有限，伤寒的负担依然严重。据估计，每年有715万例伤寒病例和约93300例死亡。儿童群体是主要的受害者，尤其是2至14岁的儿童，他们的发病率和死亡率都较高。世界卫生组织（WHO）推荐在伤寒流行地区，从6个月龄开始常规引入伤寒结合疫苗（TCV），并支持其与卫生、清洁饮水和厕所（WASH）干预措施结合使用。虽然伤寒的负担在2岁以上的儿童中更为明显，但2岁以下的儿童同样面临较高的风险，这使得TCV在该群体中的应用尤为重要。

目前，四种伤寒结合疫苗已被WHO预认证，但其中仅有两种（Typbar TCV和TYPHIBEV）被纳入Gavi-UNICEF的疫苗采购清单。因此，研究和开发更多类型的TCV，不仅有助于扩大疫苗的可及性，还能增强市场稳定性和供应保障。本研究旨在评估欧泰疫苗（EuTCV）单剂量和多剂量形式的免疫效果和安全性，与Typbar TCV进行比较，以支持WHO的预认证工作。

#### 研究方法

这项研究是一项多中心、观察者盲法、随机、III期、非劣效性试验，分别在肯尼亚和塞内加尔的两家医学研究机构进行。研究采用年龄递减设计，将参与者分为四个年龄队列：18至45岁（队列1）、2至18岁（队列2）、9至12个月（队列3）以及6至9个月或12至24个月（队列4）。所有参与者均为6个月至45岁之间，且未接种过伤寒疫苗或感染过伤寒。研究中，队列1、2和4的参与者按照10:10:1的比例随机分配至单剂量EuTCV、多剂量EuTCV或Typbar TCV。队列3的婴儿按照12:5:5的比例随机分配至上述三种疫苗，其中多剂量组的婴儿进一步按照1:1:1的比例随机分配至三个EuTCV批次，以评估批次间的一致性。

所有参与者均接受了0.5毫升的疫苗注射，采用肌肉注射方式。9至12个月的婴儿在接种伤寒疫苗的同时，还接种了黄热病和麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）疫苗。为确保研究的盲法，除了疫苗管理员和药师外，所有参与者和研究团队成员均不知晓分组信息。研究的首要终点是安全性，分析所有可获得安全数据的接种者。其次是血清转换率（即抗Vi IgG抗体滴度≥4倍增加），仅在队列3（9至12个月的婴儿）的符合协议人群中进行评估，以确定非劣效性。研究的非劣效性界限为与Typbar TCV相比，血清转换率差异不超过-10%。该研究已注册于非洲临床试验注册库（PACTR202112680671189），现已完成。

#### 研究结果

在2022年5月3日至2023年6月21日期间，共有4149名参与者接受了筛选，其中3219名被随机分配至单剂量EuTCV（n=1266）、多剂量EuTCV（n=1630）或Typbar TCV（n=323）。研究期间，有68名参与者因疫苗接种后失访或退出研究而未能完成。然而，所有参与者均被纳入安全性分析。在主要免疫学终点评估中，978名参与者被纳入分析，各抗原的分析人群根据数据可用性有所不同。

在队列3（9至12个月的婴儿）中，单剂量EuTCV和多剂量EuTCV的血清转换率分别为100%（95% CI 98.1–100.0）和99.6%（95% CI 98.7–100.0），与Typbar TCV（98.0%；95% CI 95.0–99.5）相比，均显示非劣效性。非劣效性边界为与Typbar TCV相比，血清转换率差异不超过-10%。在第29天，单剂量EuTCV的血清抗体几何平均滴度（GMT）为458.63 IU/mL（95% CI 408.92–514.3），而多剂量EuTCV的GMT为408.6 IU/mL（95% CI 382.27–436.88），Typbar TCV的GMT为406.9 IU/mL（95% CI 363.34–455.74）。单剂量EuTCV与Typbar TCV的GMT比值为1.13（95% CI 0.97–1.31），而多剂量EuTCV与Typbar TCV的GMT比值为1.00（95% CI 0.89–1.13），均符合非劣效性标准。

此外，研究还评估了多剂量EuTCV三个批次之间的GMT比值，结果显示各批次之间的GMT比值均在0.67至1.50范围内，表明批次间的一致性良好。在第181天（即接种后6个月），单剂量EuTCV的血清转换率为97.9%（95% CI 94.64–99.42），多剂量EuTCV为97.1%（95% CI 95.32–98.39），Typbar TCV为96.4%（95% CI 92.63–98.52）。尽管在第181天，GMT比值未达到非劣效性标准，但血清转换率仍然保持较高水平，与Typbar TCV相似。

安全性方面，所有接种者均未报告严重的不良事件。在第8天，局部和全身不良事件的发生率在各组之间相似。局部不良事件主要包括注射部位的疼痛、红肿和瘙痒，而全身不良事件则包括发热、疲倦、恶心、呕吐、腹泻、头痛等。所有不良事件均为轻度或中度，且无严重事件与疫苗相关。此外，研究还评估了与黄热病和MMR疫苗联合接种时的免疫反应，结果显示两种疫苗的联合接种未对免疫反应产生干扰，且结果非劣效于Typbar TCV。

#### 研究意义

本研究的结果表明，EuTCV单剂量和多剂量形式在9至12个月的婴儿中具有与Typbar TCV相当的免疫效果和安全性，支持WHO的预认证。此外，EuTCV在不同批次之间的免疫效果一致，表明其制造质量稳定。研究还发现，与黄热病和MMR疫苗联合接种时，EuTCV不会干扰其他疫苗的免疫反应，这为其纳入国家免疫计划提供了依据。

从全球公共卫生角度来看，伤寒疫苗的可及性和供应稳定性对于减少疾病负担至关重要。目前，仅两种TCV被纳入Gavi-UNICEF的采购清单，这可能限制了疫苗的广泛使用。本研究的成果为更多TCV的市场准入提供了科学依据，有助于提高疫苗的可及性，特别是在非洲和亚洲等伤寒高发地区。同时，研究还强调了在不同地区开展疫苗研究的重要性，以确保疫苗在不同人群中的适用性。

#### 研究局限与未来方向

尽管研究结果积极，但研究中存在一些局限性。首先，由于塞内加尔的研究地点疫苗供应不足，导致队列3的样本量略低，但统计分析表明，这一不足并未影响研究的整体效力。其次，研究未评估IgA抗体滴度和其在保护中的作用，而IgA被认为是保护的重要生物标志物。因此，未来的研究可以考虑评估其他类型的抗体反应，如IgA滴度、亲和力和功能，以进一步理解疫苗的保护机制。

此外，研究中未对黄热病抗体滴度进行统计分析，这可能影响对疫苗免疫效果的全面评估。虽然黄热病抗体滴度在不同地点之间存在差异，但研究指出，这些差异并不影响疫苗的总体免疫效果。未来的研究可以进一步探讨这些地点差异的原因，以及如何优化疫苗的免疫效果。

总体而言，本研究为EuTCV的临床应用提供了重要的数据支持，同时也为全球伤寒疫苗的研发和推广提供了新的方向。通过扩大疫苗的种类和供应，可以更有效地应对伤寒这一全球性公共卫生挑战。