异体CD19 CAR NK细胞疗法在系统性红斑狼疮中的疗效与安全性：中国的一项病例系列研究

《The Lancet Digital Health》：Efficacy and safety of allogeneic CD19 CAR NK-cell therapy in systemic lupus erythematosus: a case series in China

本研究评估异体CD19 CAR NK细胞疗法在复发/难治性系统性红斑狼疮（SLE）中的安全性、耐受性及疗效，结果显示94%患者达到DORIS缓解，1例轻度细胞因子释放综合征，未观察到神经毒性等严重不良反应。

　　近年来，自身免疫性疾病的治疗领域取得了显著进展，其中自体CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在某些疾病中展现出良好的疗效。然而，该疗法也伴随着较高的安全风险，如感染和细胞因子释放综合征（CRS）。基于这些挑战，科学家们开始探索异体来源的治疗方案，以期在保持疗效的同时提高安全性、可及性和治疗效率。

本研究聚焦于一种新型的治疗方式——异体CD19靶向CAR自然杀伤（NK）细胞疗法。与传统的CAR T细胞疗法相比，NK细胞具有独特的生物学特性，使其在异体应用中展现出更大的潜力。NK细胞作为固有免疫系统的重要组成部分，能够直接识别并攻击病理性靶标，如感染细胞、恶性细胞和衰老细胞。这种识别机制不依赖于T细胞受体，从而避免了移植排斥反应的发生，提高了治疗的安全性。此外，NK细胞的激活过程无需基因修饰，这不仅降低了治疗过程中的技术难度，也减少了与基因编辑相关的潜在风险，如基因组不稳定性和免疫相关性神经毒症（ICANS）等。

本研究是一项开放标签、单臂、前瞻性、首次人体试验，旨在评估异体CD19靶向CAR NK细胞疗法在复发或难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者中的安全性和有效性。研究纳入了18名成年患者，年龄范围为18至65岁，这些患者在之前的治疗中已经接受了至少两种标准的系统性治疗，但仍然表现出中重度的疾病活动。研究采用了一种逐步增加剂量和疗程的方案，从7天的治疗周期开始，初始剂量为0·75?×?10⁹ CAR NK细胞。所有患者在治疗前接受淋巴清除性预处理方案，包括氟达拉滨（25 mg/m²）和环磷酰胺（300 mg/m²）的联合使用，每日从治疗前5天到治疗前3天进行。随后，患者在单个治疗周期内接受三次CAR NK细胞输注，剂量相同，输注间隔一致。研究期间，对患者进行了28天的剂量限制性不良事件监测。

在研究的主要终点中，安全性和耐受性成为关注的重点。根据国家癌症研究所通用术语标准（CTCAE）第5版，不良事件的发生率和严重程度均被评估。结果显示，18名患者中仅有一人（6%）出现了轻度的细胞因子释放综合征（CRS），而没有观察到神经毒症或其他严重的CAR NK细胞疗法相关不良事件。这表明该疗法在安全性方面具有较大的优势。此外，研究还关注了患者的长期随访情况，其中9名患者接受了超过12个月的随访，结果显示6名患者达到了疾病缓解（DORIS）标准和低疾病活动状态（LLDAS）。

在疗效方面，研究发现异体CD19靶向CAR NK细胞疗法在短期内和长期内均表现出良好的效果。在随访过程中，患者不仅实现了疾病活动的减少，还在一定程度上恢复了免疫系统的平衡。这种疗法能够有效清除CD19阳性的B细胞，包括那些与自身免疫反应相关的细胞。通过这种方式，异体CAR NK细胞疗法为SLE患者提供了一种新的治疗选择，特别是在传统疗法效果不佳的情况下。

此外，该研究还探讨了异体CAR NK细胞疗法在治疗SLE中的优势。首先，异体细胞来源的治疗方案可以避免自体CAR T细胞疗法所需的复杂制造过程，从而提高了治疗的可及性和效率。其次，由于NK细胞不依赖T细胞受体进行激活，因此在治疗过程中不会引发移植排斥反应，降低了患者的治疗风险。最后，NK细胞的输注过程不需要基因修饰，这不仅减少了治疗过程中的技术门槛，也降低了潜在的基因组不稳定性风险，使治疗更加安全可靠。

尽管该研究提供了积极的初步数据，但仍有诸多问题需要进一步研究。例如，异体CAR NK细胞疗法在不同患者群体中的适用性如何？是否存在个体差异导致疗效不一致？此外，长期治疗的安全性和有效性是否能够维持？研究还发现，尽管在短期内没有出现严重的不良事件，但长期随访仍需关注患者的免疫系统变化以及可能的副作用。因此，未来的临床试验需要更全面地评估该疗法的长期安全性，以及其在不同疾病阶段和不同患者人群中的应用潜力。

本研究的成果不仅对SLE患者具有重要意义，也为其他自身免疫性疾病的治疗提供了新的思路。目前，许多自身免疫性疾病仍然缺乏有效的治疗手段，而CAR NK细胞疗法作为一种新型的免疫细胞治疗方式，可能为这些疾病带来新的希望。此外，随着生物技术的发展，CAR NK细胞疗法在制造和储存方面的技术瓶颈正在逐步被克服，这使得该疗法在未来能够实现更大规模的应用。

在研究背景中，科学家们强调了自身免疫性疾病治疗的现状和挑战。尽管生物制剂如贝利木单抗、阿尼氟罗木单抗和特利塔西普在SLE的治疗中取得了显著进展，但仍有相当比例的患者对这些治疗反应不佳，无法达到长期缓解。此外，疾病复发、持续的疾病活动以及治疗相关的并发症给临床实践带来了巨大挑战。因此，当前的治疗策略不仅需要关注疾病的缓解，还需要在治疗过程中尽可能减少对患者身体的副作用。

在这一背景下，CAR NK细胞疗法的出现为SLE患者提供了一种新的治疗选择。与传统的CAR T细胞疗法相比，CAR NK细胞疗法在安全性、制造效率和治疗可及性方面具有明显优势。例如，异体来源的CAR NK细胞可以避免自体细胞来源的限制，使得治疗更加便捷。此外，由于NK细胞的激活过程不依赖于T细胞受体，因此在治疗过程中不会引发移植排斥反应，这为患者提供了一种更安全的治疗方式。

在研究设计方面，本研究采用了逐步增加剂量和疗程的方案，以评估不同剂量水平对治疗效果和安全性的影响。研究过程中，患者在接受淋巴清除性预处理后，接受三次CAR NK细胞输注。这种治疗方案的灵活性使得研究人员能够更好地控制治疗过程中的变量，从而更准确地评估治疗效果。此外，研究还采用了开放标签、单臂、前瞻性的设计，以确保研究结果的可靠性和有效性。

在研究结果中，异体CD19靶向CAR NK细胞疗法表现出良好的疗效和安全性。在短期随访中，仅有一名患者出现了轻度的细胞因子释放综合征，而没有出现严重的不良事件。这表明该疗法在短期内具有较高的安全性。在长期随访中，有6名患者达到了疾病缓解标准和低疾病活动状态，显示出该疗法在长期治疗中的潜力。此外，研究还发现，异体CAR NK细胞疗法在清除CD19阳性的B细胞方面具有较高的效率，这可能是其疗效显著的原因之一。

在讨论部分，科学家们进一步探讨了异体CAR NK细胞疗法在治疗自身免疫性疾病中的优势和挑战。首先，异体细胞来源的治疗方案能够克服自体CAR T细胞疗法在制造和储存方面的限制，提高治疗的可及性和效率。其次，由于NK细胞的激活过程不依赖于T细胞受体，因此在治疗过程中不会引发移植排斥反应，降低了患者的治疗风险。然而，异体CAR NK细胞疗法仍然存在一些挑战，例如如何确保不同供体来源的细胞在治疗效果和安全性方面的一致性，以及如何优化治疗方案以适应不同患者的需求。

此外，研究还强调了异体CAR NK细胞疗法在治疗SLE中的应用前景。由于SLE是一种复杂的自身免疫性疾病，治疗难度较大，而异体CAR NK细胞疗法可能为患者提供一种新的治疗选择。特别是对于那些对传统治疗反应不佳的患者，异体CAR NK细胞疗法可能能够有效控制疾病活动，提高生活质量。因此，该疗法在未来的临床应用中具有较大的潜力。

在研究的意义方面，科学家们指出，异体CAR NK细胞疗法的开发为自身免疫性疾病的治疗带来了新的希望。传统的治疗手段往往存在较大的副作用和局限性，而异体CAR NK细胞疗法在这些方面表现出较好的优势。此外，该疗法的可及性和制造效率也使其成为一种更具前景的治疗方式。因此，未来的研究需要进一步探索该疗法在不同疾病阶段和不同患者人群中的应用潜力，以确保其在临床实践中的广泛适用性。

综上所述，异体CD19靶向CAR NK细胞疗法在治疗复发或难治性SLE方面展现出良好的安全性和有效性。该疗法能够有效清除CD19阳性的B细胞，同时避免移植排斥反应和基因修饰相关的风险，为患者提供了一种新的治疗选择。未来的研究需要进一步优化该疗法的制造和输注过程，以提高其在临床实践中的应用效率和安全性。此外，还需要关注该疗法在长期治疗中的效果，以及其在不同患者群体中的适用性。随着生物技术的不断发展，异体CAR NK细胞疗法有望成为一种更加安全、高效和可及的治疗方式，为自身免疫性疾病的治疗带来新的突破。