尼帕病毒疫苗（HeV-sG-V）在成人中的安全性和免疫原性：一项单中心、随机、观察者盲法、安慰剂对照的1期研究

《The Lancet Digital Health》：Safety and immunogenicity of a Nipah virus vaccine (HeV-sG-V) in adults: a single-centre, randomised, observer-blind, placebo-controlled, phase 1 study

本研究评估重组溶血Hendra病毒G蛋白疫苗（HeV-sG-V）对尼帕病毒的安全性和免疫原性，结果显示两次接种100μg剂量后中和抗体几何均值达2581.9（NiV-M）和1485.6（NiV-B），且耐受性良好，仅出现注射部位疼痛等轻微不良反应。

　　Nipah病毒（NiV）和亨德拉病毒（HeV）是同属亨尼帕病毒属的高致病性副粘病毒，自1999年首次在马来西亚和新加坡爆发严重脑炎病例以来，NiV在南亚和东南亚地区多次引发疫情，其致死率高达40%至75%。由于NiV与HeV在结构和序列上的相似性，以及已有研究表明重组可溶性G蛋白（HeV-sG）作为疫苗成分能够提供跨种属的免疫保护，本研究旨在评估HeV-sG疫苗（HeV-sG-V）在人体中的安全性、耐受性和免疫原性。

研究采用的是单中心、随机、安慰剂对照、观察者盲法的I期临床试验设计。所有参与者均为18至49岁之间、健康且未怀孕的个体。参与条件排除了免疫功能低下者、近6个月内接受过血液制品的人、有潜在NiV或HeV暴露史的人，以及对疫苗成分存在已知过敏反应的参与者。参与者被随机分配为5:1的比例，分别接受10 μg、30 μg（在第1天和第8天或第29天接种）或100 μg剂量的HeV-sG-V疫苗，或者接受安慰剂。主要评估指标包括接种后出现的预期和非预期不良反应、临床显著的实验室异常结果、需要医疗干预的不良事件以及严重不良事件。次要评估指标则包括通过ELISA检测的血清IgG结合能力以及针对典型NiV Bangladesh（NiV_B）和NiV Malaysia（NiV_M）报告病毒的中和抗体反应。

在2020年2月24日至2021年10月6日期间，共有268名参与者接受了筛选，其中192人符合进一步参与的条件。在遵循研究方案的参与者中，有173人（90%）完成了研究。研究结果显示，最常见的不良反应是轻度至中度的注射部位疼痛，而随着疫苗剂量的增加，不良事件的频率也有所上升。然而，研究期间并未报告任何严重的不良事件、住院或死亡情况，表明HeV-sG-V具有良好的安全性和耐受性。此外，疫苗诱导的免疫反应表现出剂量依赖性，单次接种未能产生足够的免疫应答，而两次接种则显著提升了免疫效果，特别是在两次接种100 μg剂量的疫苗组中，中和抗体的几何平均滴度在第二次接种后7天内迅速上升，分别达到1485.6（990.5–2228.1）和2581.9（147.1–3194.2）的水平，针对NiV_B和NiV_M报告病毒。这一结果表明，HeV-sG-V能够有效激发针对NiV的中和抗体反应，为疫苗的进一步开发和应用提供了重要的数据支持。

NiV和HeV的传播主要依赖于果蝠，它们是这两种病毒的天然宿主。人类感染通常通过食用被果蝠尿液或唾液污染的水果或生棕榈糖而发生。此外，人与人之间的传播在密切接触者和医护人员中也有报道。NiV的传播率较低，其基本繁殖数（R0）约为0.48，但感染后死亡率极高，平均在40%至75%之间。截至目前，全球范围内已报告约700例人类NiV感染病例，其中超过400例死亡。由于目前尚无有效的治疗手段，开发针对NiV的疫苗和相关免疫干预措施显得尤为重要。

NiV存在两种主要的病毒株：NiV_B和NiV_M。其中，NiV_B的致病性比NiV_M更强。近年来，印度的NiV爆发中还出现了新的基因型（NiV-I）。考虑到NiV的潜在大规模爆发风险以及其高致死率，研究人员积极寻求有效的应对措施，包括疫苗、小分子药物和单克隆抗体等。疫苗被认为是最具前景的解决方案，因为它可以迅速诱导免疫反应，保护医护人员和密切接触者免受感染，并为生活在疫区或从事NiV和HeV研究的实验室人员提供长期免疫保护。

HeV-sG疫苗的免疫原性在多个动物模型中得到了验证。近20年前，研究人员首次在猫模型中测试了HeV-sG疫苗，并将其与基于NiV-sG的疫苗进行了比较。两种疫苗均能完全保护动物免受致命的NiV挑战，但HeV-sG疫苗诱导的中和抗体滴度更高。此后，HeV-sG疫苗在其他动物模型中也表现出良好的保护效果，而NiV的G蛋白免疫原则仅能提供部分对HeV的保护。基于这些研究成果，HeV-sG疫苗被认为具有较高的安全性和有效性，因此被进一步开发为适用于人类的疫苗。

2021年，一种用于人类的HeV-sG疫苗（HeV-sG-V）在非人灵长类动物中进行了评估，结果显示单次接种能够在7天内有效保护动物免受NiV_B或HeV的致命挑战。这些预临床研究结果为开展人体试验提供了理论依据。本研究正是基于这一背景，对HeV-sG-V进行了首次人体试验，评估其在不同剂量和接种方案下的安全性和免疫原性。

研究结果表明，所有三种剂量和接种方案的HeV-sG-V均表现出良好的安全性和耐受性。疫苗在接种后1个月内能够诱导出针对NiV的强效结合和中和抗体反应。这种免疫反应的持续性使得疫苗具有潜在的应急防控和预防性使用的双重价值。一方面，它可以在疫情爆发时用于对高风险人群进行快速免疫，以控制疫情的扩散；另一方面，它也适用于对NiV有职业暴露风险的群体，如医护人员和实验室工作人员。此外，本研究的数据为后续在NiV高发地区开展II期临床试验提供了重要依据。

研究过程中，参与者被分为三个剂量组，并按照不同的接种时间安排进行评估。第一组的剂量为10 μg，第二组为30 μg，分别在第1天和第8天或第29天接种，第三组为100 μg，接种时间与第二组相同。在所有接种组中，HeV-sG与铝佐剂的比例保持一致（重量比为1:10）。尽管所有剂量组均表现出一定的不良反应，但这些反应大多为轻度至中度，且没有出现严重的不良事件。因此，HeV-sG-V在人体中展现出良好的安全性。

在免疫原性方面，研究发现两次接种比单次接种更能有效激发免疫反应。特别是在两次接种100 μg剂量的疫苗组中，中和抗体的滴度显著上升，表明该剂量和接种方案在诱导强效免疫反应方面具有优势。这一发现对于疫苗的优化和实际应用具有重要意义。同时，研究还发现，随着疫苗剂量的增加，不良事件的频率也随之上升，这可能与疫苗成分的浓度和免疫系统的反应强度有关。因此，在未来的研究中，需要进一步探讨不同剂量和接种方案对免疫反应和安全性之间的平衡。

本研究还强调了HeV-sG疫苗在预防NiV感染中的潜在应用。由于NiV具有高致病性和传播风险，特别是在疫情爆发时，快速诱导免疫反应的能力对于控制疫情至关重要。HeV-sG-V作为一种亚单位疫苗，能够通过诱导中和抗体来提供有效的免疫保护。此外，该疫苗在不同剂量和接种方案下的免疫反应持续性，也表明其具有长期免疫保护的潜力。这对于生活在疫区或需要长期接触NiV和HeV的人员来说，具有重要的实际意义。

研究团队由来自美国辛辛那提儿童医院医学中心（CCHMC）感染性疾病科的科学家组成，他们致力于评估HeV-sG-V在人体中的表现。此外，研究还得到了“流行病预防创新联盟”（CEPI）的资助，这表明该研究具有重要的公共卫生价值。CEPI作为一个致力于开发疫苗以应对全球健康威胁的国际组织，支持这一研究反映了其对NiV疫苗研发的重视。

研究过程中，团队对疫苗的接种程序、安全性评估和免疫反应监测进行了全面分析。他们特别关注了疫苗对不同人群的适用性，包括年龄、性别和健康状况等因素。研究结果显示，所有接种疫苗的参与者均能安全地接受疫苗，且没有出现与疫苗相关的严重不良反应。这表明HeV-sG-V在人体中具有良好的安全性，可以用于不同年龄段和健康状况的个体。

此外，研究还探讨了疫苗在不同接种时间安排下的效果。例如，两次接种间隔7天或29天的方案均能诱导出有效的免疫反应，但间隔29天的接种方案在免疫反应的持续性和强度上可能更具优势。这一发现对于制定疫苗接种计划具有指导意义，特别是在需要快速建立免疫屏障的应急情况下。

研究团队在分析疫苗的安全性和免疫原性时，还考虑了疫苗在不同剂量下的表现。结果显示，随着剂量的增加，免疫反应的强度也随之增强，但同时不良事件的频率也有所上升。这提示在疫苗的优化过程中，需要在免疫效果和安全性之间找到最佳平衡点。未来的研究可以进一步探讨不同剂量和接种方案对免疫反应的长期影响，以及是否能够通过调整接种时间或剂量来提高疫苗的免疫效果而不增加不良反应的风险。

从更广泛的角度来看，HeV-sG-V的开发和测试不仅为NiV的防控提供了新的工具，也为其他相关病毒的疫苗研发提供了参考。由于NiV和HeV在结构和功能上的相似性，基于HeV-sG的疫苗可能具有广泛的适用性。此外，该疫苗的成功开发也为未来针对其他高致病性病毒的亚单位疫苗研究提供了新的思路和方法。

总体而言，本研究为HeV-sG-V的进一步开发和应用提供了重要的数据支持。研究结果表明，该疫苗在人体中具有良好的安全性和耐受性，并能够有效诱导针对NiV的免疫反应。这些发现不仅有助于推动HeV-sG-V在疫情爆发时的应急使用，也为长期预防性接种提供了科学依据。未来的研究可以进一步评估该疫苗在更大人群中的表现，并探索其在不同接种方案下的最佳效果。此外，还需要对疫苗的长期免疫效果和安全性进行更深入的分析，以确保其在实际应用中的可靠性和有效性。

从公共卫生角度来看，HeV-sG-V的开发和测试是应对NiV疫情的重要一步。NiV作为一种高致病性的病毒，其疫情的爆发可能对人类健康造成严重威胁。因此，拥有一个安全、有效的疫苗对于控制疫情、减少死亡率和保护高风险人群具有重要意义。本研究的结果表明，HeV-sG-V在I期临床试验中表现良好，为进一步的临床研究和实际应用奠定了基础。

在研究的最后部分，团队还提到了疫苗的潜在应用场景。例如，在疫情爆发时，可以通过“环形接种”策略对高风险人群进行快速免疫，以防止病毒的进一步传播。此外，对于那些可能因职业暴露而面临NiV感染风险的医护人员和实验室工作人员，HeV-sG-V可以作为预防性接种的工具，为他们提供长期的免疫保护。这些应用场景表明，HeV-sG-V不仅在应急防控中具有重要价值，也适用于长期预防性免疫。

此外，研究团队还强调了疫苗在不同接种时间安排下的效果。例如，两次接种间隔7天的方案在免疫反应的诱导上表现出较高的效率，而间隔29天的方案则可能提供更持久的免疫保护。这种接种时间的灵活性使得疫苗能够适应不同的应用场景和需求。例如，在疫情爆发时，可能需要更快的免疫反应，因此间隔较短的接种方案可能更合适；而在长期预防性接种中，间隔较长的方案可能更有优势。

从研究方法的角度来看，本研究采用了严格的随机对照试验设计，以确保结果的科学性和可靠性。这种设计有助于排除偏倚，提高研究的可信度。此外，研究还采用了观察者盲法，以减少主观因素对结果的影响。这些方法的使用表明，研究团队在进行临床试验时，遵循了高标准的科学规范。

研究的参与者包括来自不同背景的个体，他们的年龄、性别和健康状况均被纳入分析范围。这种多样化的参与者群体有助于更全面地评估疫苗的安全性和免疫原性，确保其在不同人群中的适用性。此外，研究团队还特别关注了疫苗对免疫功能正常人群的效果，这对于疫苗的广泛推广具有重要意义。

在疫苗的开发过程中，团队还考虑了多种因素，包括疫苗的成分、剂量、接种时间和免疫反应的持续性。这些因素的综合分析有助于优化疫苗的配方和接种方案，使其在实际应用中更加安全和有效。此外，研究还探讨了疫苗在不同剂量下的表现，这为未来的研究提供了重要的数据支持。

从研究的意义来看，本研究不仅为HeV-sG-V的进一步开发提供了科学依据，也为全球范围内的NiV防控工作提供了新的思路。NiV作为一种具有潜在全球传播风险的病毒，其防控需要多方面的努力，包括疫苗研发、公共卫生措施和国际合作。HeV-sG-V的开发和测试是这一过程中的重要一环，其成功将有助于提高全球应对NiV疫情的能力。

此外，本研究的结果也为其他相关病毒的疫苗研发提供了参考。由于NiV和HeV在结构和功能上的相似性，基于HeV-sG的疫苗可能对其他类似病毒也具有一定的保护作用。这提示研究人员可以借鉴本研究的经验，探索更多基于G蛋白的疫苗候选物，以应对其他高致病性病毒的威胁。

在研究的结论部分，团队指出HeV-sG-V在I期临床试验中表现出良好的安全性和免疫原性，为后续的II期临床试验提供了重要数据支持。II期临床试验通常涉及更大规模的参与者群体，以进一步评估疫苗的有效性和安全性。如果II期试验结果良好，那么该疫苗将有望进入III期临床试验，最终获得批准并用于实际应用。

综上所述，本研究为HeV-sG-V的进一步开发和应用提供了重要的科学依据。研究结果表明，该疫苗在人体中具有良好的安全性和耐受性，并能够有效诱导针对NiV的免疫反应。这些发现不仅有助于推动疫苗的临床应用，也为全球范围内的NiV防控工作提供了新的希望。未来的研究需要进一步验证疫苗的长期免疫效果，并探索其在不同人群和不同接种方案下的最佳表现。同时，还需要加强对疫苗在实际应用中的监测，以确保其在不同环境和条件下的安全性和有效性。