糖尿病成人亚组的合并症及死亡率（随访时间最长为14年）：一项在瑞典进行的前瞻性队列研究

《The Lancet Diabetes & Endocrinology》：Comorbidities and mortality in subgroups of adults with diabetes with up to 14 years follow-up: a prospective cohort study in Sweden

糖尿病亚型分类及长期预后研究。基于机器学习聚类，将成人2型糖尿病分为SAID、SIDD、SIRD、MOD和MARD五亚型，通过瑞典ANDIS队列数据分析显示：SAID和SIDD亚组视网膜病变及神经病变风险显著升高，SIRD亚组高血压、血脂异常及肝病患者比例最高，且三组心血管并发症及总死亡率均高于其他亚型。

　　糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，其临床表现和病程存在显著的个体差异。近年来，研究者们通过引入机器学习方法，对成人新发糖尿病患者进行了更精细的分型，识别出四个主要亚组：严重自身免疫性糖尿病（SAID）、严重胰岛素缺乏性糖尿病（SIDD）、严重胰岛素抵抗性糖尿病（SIRD）以及轻度肥胖相关性糖尿病（MOD）或轻度年龄相关性糖尿病（MARD）。这些分型基于临床变量和机器学习算法，旨在揭示糖尿病的异质性，从而更好地理解其病理机制，并为个体化治疗和随访提供依据。

本研究聚焦于这些糖尿病亚组的长期预后和死亡率。研究团队利用瑞典斯堪尼亚地区（Scania）的“所有新发糖尿病患者”（All New Diabetics in Scania, ANDIS）项目的数据，对两个独立子队列（ANDIS1 和 ANDIS2）进行了分析。ANDIS1 的数据覆盖了从 2008 年 1 月 1 日到 2016 年 11 月 3 日，而 ANDIS2 的数据则从 2016 年 11 月 4 日持续到 2022 年 4 月 6 日。研究纳入了 19,076 名参与者，其中男性 11,171 名，女性 7,905 名，年龄均在 18 岁及以上。参与者在被诊断为糖尿病后的一年内被纳入研究，并且排除了患有胰腺炎的个体，同时确保所有参与者都有完整的聚类变量数据。

研究的主要目标是评估这些糖尿病亚组在长期随访中的临床结局，包括常见的并发症和共病的发生率。通过使用逻辑回归和 Fine–Gray 比例风险模型，研究者分析了各亚组在糖尿病诊断前后的共病发生情况，并以 MARD 亚组作为比较基准。研究发现，SAID 和 SIDD 亚组在糖尿病诊断时的 HbA1c 值最高，且在随访期间持续较高。这两个亚组在年龄和性别调整后，显示出较高的视网膜病变（retinopathy）和神经病变（neuropathy）风险。具体而言，SAID 的调整后风险比（HR）为 1.35（95% 置信区间 [CI] 1.08–1.70），而 SIDD 的 HR 为 2.11（1.82–2.44）。SAID 和 SIDD 的高 HbA1c 值可能与其较高的血糖水平和更严重的代谢紊乱有关，而这些因素通常与糖尿病的并发症风险增加密切相关。

相比之下，SIRD 亚组在糖尿病诊断时表现出较高的高血压和血脂异常的患病率。具体来说，SIRD 亚组中有 69.8% 的患者患有高血压，44.4% 的患者存在血脂异常。此外，SIRD 亚组还表现出较高的慢性肾病、心血管疾病和脂肪肝的患病率。尽管 SIDD 和 SIRD 在 HbA1c 水平上存在显著差异，但两者在糖尿病诊断后均表现出较高的新发慢性肾病风险，包括肾衰竭。SIDD 的 HR 为 2.94（1.69–5.09），而 SIRD 的 HR 为 3.41（2.06–5.64）。这表明，即使在血糖控制较好的情况下，某些糖尿病亚组仍可能因其他代谢异常而面临较高的器官损伤风险。

同样，SIRD 亚组在新发房颤（atrial fibrillation）方面的风险也显著增加，其调整后 HR 为 1.32（1.13–1.54），而 MOD 亚组的风险更高，为 1.58（1.26–1.98）。房颤作为一种常见的心律失常，与心血管疾病密切相关，因此这些结果进一步支持了 SIRD 和 MOD 亚组在心血管疾病方面的高风险特征。此外，SIRD 亚组还表现出较高的心力衰竭和脂肪肝发生率，其 HR 分别为 1.55（1.34–1.79）和 3.29（2.32–4.66）。这些发现强调了在糖尿病诊断前或诊断初期，某些患者可能已经存在严重的代谢异常，这些异常可能在未被充分识别的情况下对健康造成严重影响。

研究还发现，SIDD、SIRD 和 MOD 亚组的总体死亡率显著高于其他亚组。在调整了年龄、性别、BMI、高血压、低密度脂蛋白（LDL）和吸烟等已知风险因素后，这些亚组的死亡风险仍保持在 1.44–1.52 之间。其中，心血管疾病是这些亚组死亡率升高的主要原因。这表明，传统的基于血糖水平的风险评估可能无法全面反映某些糖尿病亚组的长期健康风险，特别是那些在诊断时已经表现出严重代谢异常的患者。

SAID 亚组虽然在血糖控制方面表现较好，但其自身免疫性特征可能使其面临独特的并发症风险。例如，SAID 亚组的患者可能因免疫系统紊乱而更容易出现其他自身免疫性疾病，这可能影响其整体健康状况。然而，由于该亚组的 HbA1c 水平相对较低，其心血管疾病和器官损伤的风险并未像 SIDD 和 SIRD 那样显著。这提示我们，除了血糖控制之外，自身免疫性因素也可能在糖尿病的并发症发展中起到关键作用。

MARD 亚组则表现出相对较低的代谢异常和并发症风险，这可能与其年龄相关性特征有关。然而，尽管 MARD 亚组在某些指标上表现较为温和，其仍可能在长期随访中面临一定的健康挑战。例如，随着年龄的增长，其他慢性疾病的风险可能逐渐增加，这需要进一步的研究来明确其长期预后。

值得注意的是，SIRD 亚组在研究中被特别强调为一个高风险亚组，其特征不仅包括较高的胰岛素抵抗，还可能涉及其他代谢紊乱。尽管其 HbA1c 水平相对较低，但其在诊断时已表现出较高的高血压和血脂异常患病率，这提示我们，SIRD 亚组的患者可能在糖尿病确诊前就已经存在较高的代谢风险。因此，识别这些高风险患者并进行早期干预可能是减少糖尿病相关并发症和死亡率的关键。

此外，本研究还强调了糖尿病亚组分类的临床意义。通过机器学习方法，研究者能够更准确地识别不同亚组的特征，并揭示其在并发症发生和死亡率方面的差异。这种分类方法不仅有助于更好地理解糖尿病的异质性，还可能为个体化治疗提供新的方向。例如，对于 SIRD 亚组，可能需要更早的干预措施来控制高血压和血脂异常，以降低其心血管疾病和器官损伤的风险。而对于 SIDD 亚组，尽管其血糖水平较高，但其风险可能主要集中在视网膜病变和神经病变，因此需要针对性的管理策略。

研究团队还指出，当前的糖尿病管理策略往往以血糖控制为核心，但这种单一的评估方式可能忽略了其他重要的代谢因素。例如，SIRD 亚组的高风险特征表明，仅仅关注血糖水平可能无法充分评估其整体健康风险。因此，未来的糖尿病管理可能需要结合多种代谢指标，以更全面地评估患者的健康状况和并发症风险。

从研究方法的角度来看，本研究的样本量较大，且两个子队列的随访时间较长，这为研究结果的可靠性提供了保障。此外，研究团队使用了标准化的临床变量和机器学习方法，确保了分型的稳定性和可重复性。这些方法的采用不仅提高了研究的科学价值，也为未来糖尿病亚组研究提供了可借鉴的范式。

研究的局限性主要在于其基于特定人群（瑞典斯堪尼亚地区）的数据，因此其结果可能无法直接推广到其他种族或地理区域。此外，尽管研究团队使用了多种变量进行分型，但某些潜在的代谢或遗传因素可能未被充分考虑。因此，未来的研究需要在更多样化的人群中验证这些糖尿病亚组的分类方法，并进一步探索其病理机制。

总体而言，本研究的结果为糖尿病的个体化管理提供了重要的依据。通过识别不同的糖尿病亚组，医生可以更精准地评估患者的并发症风险，并制定相应的治疗和随访计划。特别是对于 SIRD 亚组，由于其在糖尿病确诊前已表现出较高的代谢异常，因此可能需要更早的干预措施。同时，这些发现也提醒我们，传统的糖尿病管理方法可能需要进行调整，以更好地应对不同亚组的健康需求。未来的研究应进一步探索这些亚组的生物学机制，并开发更有效的干预策略，以改善糖尿病患者的长期预后。