长效卡博特格韦和利匹韦林治疗对南非耐药性的影响：一项建模研究

《The Lancet Global Health》：The effect of long-acting cabotegravir and rilpivirine treatment on drug resistance in South Africa: a modelling study

本研究通过扩展MARISA模型，评估2025-2045年南非引入LAI cabotegravir和rilpivirine的不同策略对INSTI和rilpivirine耐药性的影响。结果显示，全面推广会增加耐药性，尤其是rilpivirine（PDR达53.7%），但桥接口服治疗可降低至41.0%。精准选择患者（如病毒抑制者）和强化依从管理是关键。研究强调需谨慎实施，并关注耐药性监测。

　　长期作用的注射型抗逆转录病毒药物（LAI cabotegravir和rilpivirine）在HIV治疗中的应用正逐渐成为一种重要的选择，特别是在资源有限的地区。这种治疗方式通过减少每日服药负担，提高患者依从性，并改善隐私和减少社会污名，为HIV感染者提供了新的治疗途径。然而，其对药物耐药性演变的影响尚不明确，尤其是在资源有限的环境中。本研究旨在评估在不同推广策略下LAI cabotegravir和rilpivirine对药物耐药性的影响，并探索影响耐药性的关键因素。

LAI cabotegravir和rilpivirine在临床试验中显示与每日口服抗逆转录病毒治疗（ART）在病毒抑制方面具有相似的效果。然而，实际应用中发现，治疗失败后药物耐药性的发生率更高，尤其是在长期使用后，由于药物在体内的药代动力学尾部效应，即药物浓度下降后的残留效应，可能促使耐药性变异的发生。此外，在资源有限的环境中，患者可能因各种原因中断治疗，导致耐药性风险增加。因此，了解LAI cabotegravir和rilpivirine在不同推广策略下的耐药性演变，对于制定有效的治疗政策至关重要。

研究基于南非的MARISA模型，该模型被扩展以评估从2025年到2045年间引入LAI cabotegravir和rilpivirine的影响。研究考虑了三种推广策略：继续使用基于dolutegravir的口服ART；将LAI cabotegravir和rilpivirine作为已实现病毒抑制患者的换药选择；以及将LAI cabotegravir和rilpivirine同时作为换药和初始治疗方案。研究假设，在病毒载量较高的患者中，LAI cabotegravir和rilpivirine的耐药性发展速度比基于dolutegravir的口服ART更快。此外，研究还探讨了耐药性缓解策略，并通过单因素和全局敏感性分析识别了关键的不确定性因素。

研究结果表明，到2045年，使用LAI cabotegravir和rilpivirine作为换药和初始治疗方案，预计会导致更高的整合酶抑制剂（INSTI）耐药性水平，具体表现为30.6%的INSTI预治疗耐药性（PDR）和11.3%的INSTI传播耐药性（TDR），而继续使用口服dolutegravir的方案则预计为14.0%的INSTI PDR和6.9%的INSTI TDR。对于rilpivirine，预计其耐药性水平在LAI cabotegravir和rilpivirine作为换药和初始治疗方案的情况下会显著上升，达到41.0%的PDR和30.0%的TDR，相比之下，使用口服dolutegravir的方案则为6.7%和4.5%。对于仅作为换药方案的情况，INSTI和rilpivirine的耐药性水平相似。然而，当患者在LAI cabotegravir和rilpivirine治疗中断后使用口服ART进行桥接治疗（oral bridging），可以显著降低耐药性风险，从而减少因药代动力学尾部效应导致的耐药性发展。

研究还指出，影响耐药性水平的关键因素包括治疗中断率、LAI cabotegravir和rilpivirine的覆盖率以及INSTI突变逆转率。这些因素在不同的推广策略下对耐药性的影响程度存在差异。例如，较高的覆盖率会导致更高的耐药性水平，而较高的突变逆转率则可能减少耐药性的发展。此外，治疗中断和重新进入治疗的频率对耐药性传播和维持也起到重要作用。研究还强调，耐药性的发展不仅受到治疗中断的影响，还受到药物使用模式和患者行为的制约。

为了减少耐药性风险，研究建议在推广LAI cabotegravir和rilpivirine时应采取谨慎和有针对性的策略。这包括进行预治疗耐药性测试、密切监测治疗效果，并努力提高患者在治疗中的持续参与。此外，研究还指出，口服桥接方案在减少耐药性方面具有显著效果，但在资源有限的环境中，其可行性尚需进一步评估。研究还强调了对耐药性动态的深入理解的重要性，特别是在患者重新进入治疗时，这可能增加耐药性传播的风险。

研究的局限性在于，许多关键参数基于有限的临床试验数据或专家意见，而非实际经验。此外，研究未涵盖长期使用LAI cabotegravir作为预防性治疗（pre-exposure prophylaxis）或在青少年中的使用情况，尽管这些领域已有初步的证据表明其可能具有重要的公共卫生价值。研究还指出，由于缺乏针对cabotegravir的特定突变数据，模型主要依赖于基于subtype B的dolutegravir耐药性动态，这可能无法完全反映在南非占主导地位的subtype C中的实际效果。

总体而言，研究强调了在资源有限的环境中推广LAI cabotegravir和rilpivirine的潜在风险，特别是在大规模实施的情况下，可能加速耐药性的出现。因此，未来的推广策略应考虑如何在提高治疗效果的同时，有效控制耐药性的发展。这需要进一步的研究和实际数据支持，以优化模型参数和推广策略，确保在公共卫生层面实现最佳的治疗效果和耐药性控制。