通过半监督聚类对多维角膜生物标志物进行数据驱动的亚临床圆锥角膜检测

《Ophthalmology Science》：Data-driven detection of subclinical keratoconus via semi-supervised clustering of multi-dimensional corneal biomarkers

亚临床角膜圆锥炎（SKC）的早期检测方法基于前部光学相干断层扫描（AS-OCT）数据，通过主成分分析（PCA）结合高斯混合模型（GMM）构建半监督框架，成功识别出结构异常但未达临床诊断标准的SKC群体。该模型通过21项角膜指数和年龄特征，显著区分健康、SKC及角膜圆锥炎（KC）组，SKC眼具有更高的CXL风险（p<0.001）和更快的进展速度（log-rank p<0.0001）。临床验证显示，SKC眼在2年内72.7%进展为KC，且与ABCD分级系统相比，具有更早的形态学改变和更高的预测准确性。

　　这篇研究探讨了如何利用一种数据驱动的方法，从角膜成像数据中识别出尚未被临床诊断的亚临床圆锥角膜（SKC）。圆锥角膜是一种进行性角膜扩张性疾病，其早期阶段往往难以察觉，这使得早期检测成为临床管理中的一个关键挑战。研究者通过分析使用前光学断层扫描（AS-OCT）设备MS-39获取的大量角膜扫描数据，试图发现那些在形态学上与健康角膜和典型圆锥角膜患者存在差异的亚临床病例。这种识别方法不仅有助于更早发现圆锥角膜的迹象，还可能为高风险患者提供更精准的预后评估，从而改善临床干预策略。

研究中使用了两种主要的数据分析方法：主成分分析（PCA）和高斯混合模型（GMM）。PCA用于降低数据的维度，通过将多个相关的角膜测量值转换为少数独立的主成分，捕捉数据中的主要变化模式。随后，GMM被用来在PCA生成的二维空间中进行分类，从而识别出那些在健康和圆锥角膜之间处于过渡状态的亚临床病例。这种半监督的框架允许研究者在不依赖任意阈值的情况下，基于数据本身的分布模式进行分类，从而更准确地反映疾病发展的连续性。

研究数据来源于英国伦敦摩尔菲尔德眼科医院网络中的两个站点，共包括5,005名患者，其中3,605名被诊断为圆锥角膜，1,400名为健康对照组。这些患者的数据涵盖了20项与圆锥角膜检测相关的角膜断层参数，包括角膜曲率、高度变化、厚度等。研究还考虑了患者的年龄，以帮助识别和分类。通过对这些数据的分析，研究者发现有166只眼睛来自161名患者，它们在形态学上与健康和典型圆锥角膜病例存在显著差异，并且在随访过程中显示出更高的圆锥角膜进展可能性。

研究进一步验证了这些亚临床病例的分类，使用了多种外部系统，如Pentacam扫描、Belin-Ambrosio的ABCD系统、圆锥角膜进展标准以及摩尔菲尔德角膜交联（CXL）风险计算器。结果显示，这些亚临床病例在多个方面表现出与健康角膜的差异，如角膜形态的不对称性、更高的CXL风险预测以及更快的进展速度。这种识别方法为临床提供了一种新的工具，可以在不依赖传统诊断标准的情况下，对潜在的圆锥角膜风险进行评估和分类。

此外，研究还探讨了不同临床站点之间可能存在的批次效应。通过对九名健康患者的双部位扫描进行分析，研究者发现这些站点之间的差异并不显著，因此不需要对数据进行额外的批次校正。这表明研究中所使用的分类方法具有良好的稳定性和可重复性，能够适用于不同的临床环境。

研究中使用的统计方法和分析框架为角膜疾病的研究提供了新的视角。通过将PCA和GMM相结合，研究者能够更准确地捕捉到那些在传统分类中难以识别的亚临床病例。这种方法的优势在于，它能够识别出那些处于健康和圆锥角膜之间的中间状态，而不是简单地将病例分为二元类别。这种半监督方法有助于揭示圆锥角膜进展的复杂性，并为临床提供一种更加灵活和敏感的检测工具。

研究还评估了不同角膜参数对亚临床病例进展的预测能力。结果显示，某些参数如最小角膜厚度（StrThkMin）、最小角膜厚度（ThkMin）以及厚度指数（PTI）等，在预测圆锥角膜进展方面表现出较高的统计显著性。这些参数的变化往往预示着角膜结构的早期异常，可能为临床提供重要的诊断线索。然而，这些参数的变化并不总是足够显著以改变ABCD系统的分期，因此需要结合其他临床信息和工具进行综合判断。

该研究的结论指出，亚临床圆锥角膜的识别仍然面临挑战，尽管传统的分期方法如ABCD系统在临床中仍有其价值，但它们在早期疾病检测方面存在局限。通过PCA和GMM的组合，研究者能够识别出一个具有高风险的亚临床群体，这为早期风险分层提供了新的工具。这种方法可以应用于新的患者，通过将他们的数据投影到已学习的PCA空间，并计算圆锥角膜的概率，从而帮助临床医生识别潜在的高风险病例。

尽管这种方法在识别亚临床圆锥角膜方面表现良好，但研究也指出了其局限性。例如，研究中使用的阈值尚未经过充分验证，而且该方法主要适用于MS-39设备的角膜断层扫描。因此，未来的研究需要进一步探索这些参数，并开发更加通用的检测工具。此外，研究中排除了一些数据，这些数据可能受到技术误差的影响，而非疾病本身的特性，这表明研究的结论在很大程度上反映了真实的生物信号。

总的来说，这项研究为圆锥角膜的早期检测和风险评估提供了一种新的方法，它利用了数据驱动的分析框架，能够在不依赖传统诊断标准的情况下，识别出那些在形态学上与健康角膜存在差异但尚未被临床诊断的亚临床病例。这种方法不仅提高了检测的准确性，还为临床提供了更细致的风险评估工具，有助于实现从被动治疗到主动监测的转变。然而，为了更广泛地应用这种方法，还需要进一步的验证和优化，以确保其在不同设备和临床环境中的适用性。