新型LpxC抑制剂T-1228的工艺开发：第三部分——API合成最后一步中脱保护反应及结晶过程的优化

《Organometallics》：Process Development of the Novel LpxC Inhibitor T?1228: Part 3: Optimization of the Deprotection Reaction and the Crystallization for the Final Step of API Synthesis

本研究开发了新型LpxC抑制剂T-1228的过程化学合成路线，通过设计实验优化脱保护反应参数以减少关键杂质，结合过程分析技术控制结晶工艺，实现从商业可用前体到T-1228的24%总收率生产。

　　

长门雄介（Yusuke Nagato）| Baba康隆（Yasutaka Baba）| Shoji宗夫（Muneo Shoji）| 铃村由子（Yuko Suzumura）| 中岛纪之（Noriyuki Nakajima）

富士胶片富山研发中心（Toyama Research and Development Center），地址：日本富山县富山化学株式会社（Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd.），下久井2丁目4-1，邮编930-8508

新型LpxC抑制剂T-1228是一种用于治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染的候选药物分子。我们开发了一条合成T-1228的工艺路线。T-1228药物合成的最后一步包括在酸性条件下进行脱保护反应以及包含多晶型控制的结晶过程。通过实验设计（Design of Experiments, DoE）研究优化了脱保护反应的工艺参数，以减少关键杂质的生成。结晶过程的生产方法是通过过程分析技术（Process Analytical Technology, PAT）开发的：该方法能够控制药物的质量和粒径，并仅选择性地生成所需的晶体多晶型。通过应用新开发的工艺路线，我们成功地从市售的1,3-二乙基-2-溴-2-甲基丙二酸酯（1,3-diethyl 2-bromo-2-methylpropanedioate）中以24%的总产率制备出了T-1228。