胆道闭锁患者淋巴细胞亚型分布与胆汁性肝硬化之间的关系

《Pediatrics & Neonatology》：The Relationship between Lymphocyte Subtypes Distribution and Biliary Cirrhosis in Biliary Atresia Patients

胆管闭锁（BA）患者术后肝纤维化进展与免疫细胞亚型及血清细胞因子相关。本研究纳入67例术后未行肝移植的BA患者，通过肝硬度测量（LSM）评估肝纤维化程度，并分析淋巴细胞亚型（如CD3+CD8+ T细胞、γδT细胞、NK细胞）及血清IL-10、IFN-γ水平。结果显示，LSM≥25 kPa患者CD3-CD19+ B细胞比例升高（p=0.004），而CD3+CD8+ T细胞、γδT细胞及NK细胞比例降低（p=0.02, 0.01, 0.001）。血清IL-10和IFN-γ与LSM呈正相关（p=0.03, 0.046）。提示BA患者肝纤维化进展与免疫细胞分布及促炎/抗炎细胞因子水平相关。

　　本研究旨在探讨胆道闭锁（Biliary Atresia, BA）患儿在接受胆道空肠吻合术（Hepatoportoenterostomy, HPE）后，肝硬化严重程度与淋巴细胞亚型分布之间的关系。研究团队由来自台湾大学医院儿科部的六位研究人员组成，包括李建中、胡雅乔、张绪浩、张凯奇、台志森、倪延焕、张美慧以及吴家丰。研究对象为67名接受过HPE手术但未接受肝移植的BA患者，其年龄跨度较大，从0.62岁到38.33岁不等，平均年龄为10.1岁。通过评估肝硬度测量（Liver Stiffness Measurement, LSM）指标、血液中淋巴细胞亚型分析以及血清细胞因子水平，研究团队发现，BA患者中那些LSM值≥25 kPa的个体，其肝硬化程度较高，且在淋巴细胞亚型分布方面呈现出显著差异。

肝硬化是慢性肝病进展的一个重要标志，通常意味着肝脏组织已经发生纤维化，甚至出现结节形成。在BA患者中，即使经过成功的HPE手术，其肝硬化的进展速度和严重程度仍存在个体差异。一些患者在术后一年内就可能出现黄疸并发展为肝硬化，而另一些患者则可能长期保持无黄疸状态，肝纤维化进程缓慢。这种差异表明，尽管HPE手术能够缓解胆道阻塞，但BA患者体内仍然存在持续的免疫反应，可能对肝硬化的进展产生影响。

研究团队通过采用瞬时弹性成像技术（Transient Elastography，简称FibroScan?）对所有BA患者进行LSM评估。这种技术被广泛认为是评估肝硬化的一种可靠工具。在本研究中，LSM值≥25 kPa被定义为“显著胆道肝硬化”。结果显示，LSM值较高的BA患者在淋巴细胞亚型分布上表现出特定的特征。例如，这些患者体内CD3-CD19+ B细胞的比例显著升高，而CD3+CD8+ T细胞、γδT细胞以及CD3-CD16+CD56+ NK细胞的比例则明显降低。此外，在CD4+ T细胞中，Th1细胞的比例也较低，而在CD8+ T细胞中，幼稚型细胞毒性T细胞的比例较高，而中央记忆型和效应记忆型细胞毒性T细胞的比例较低。

CD3-CD19+ B细胞的增加可能与胆道闭锁引起的胆汁淤积有关，而B细胞的功能之一是分泌细胞因子，这些细胞因子可能在炎症反应中发挥重要作用。因此，较高的B细胞比例可能与更严重的肝病进展相关。另一方面，CD3+CD8+ T细胞、γδT细胞以及NK细胞的比例下降可能反映了免疫系统在肝硬化过程中的功能受损。这些细胞在免疫调节和抗纤维化过程中具有重要作用，其比例的降低可能意味着免疫反应的减弱，进而影响肝脏的修复能力。

在CD4+ T细胞中，Th1细胞的比例下降可能进一步支持这一观点。Th1细胞主要负责细胞介导的免疫反应，其分泌的细胞因子如IFN-γ和TNF-β具有抗纤维化的作用。然而，本研究中发现Th1细胞比例较低的BA患者，其LSM值较高，这可能意味着免疫系统对纤维化进程的抑制作用减弱。此外，研究还发现，血清中的IFN-γ和IL-10水平与LSM值呈正相关，这提示这些细胞因子可能在肝硬化的进展中扮演重要角色。尽管IL-10通常被认为具有抗炎和抗纤维化功能，但其水平在肝纤维化患者中并不总是升高，且可能受到多种因素的影响。

研究团队通过受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析，确定了某些淋巴细胞亚型比例与LSM值之间的预测关系。例如，CD3+CD8+淋巴细胞比例低于15%、γδT细胞比例低于6%、CD3-CD16+CD56+ NK细胞比例低于10%以及CD3-CD19+ B细胞比例高于23%都被认为是预测LSM值≥25 kPa的潜在指标。这些发现为BA患者肝硬化的早期检测提供了新的思路，同时也揭示了免疫系统在肝病进展中的复杂作用。

尽管研究结果具有一定的临床意义，但研究团队也指出了该研究的局限性。首先，样本量相对较小，这可能影响结果的普遍适用性。其次，部分患者可能因其他因素（如肝功能不全、门脉高压等）影响LSM测量的准确性，因此在分析时采用了最近10次测量的平均值以减少误差。此外，研究中未设立年龄和性别匹配的对照组，这可能对结果的解释产生一定影响。由于BA患者本身较为罕见，因此在数据分析时未将青春期和肾上腺发育作为预测因素。研究团队建议未来进行纵向研究，以进一步明确免疫系统与肝硬化之间的关系。

本研究的意义在于，它首次系统地探讨了BA患者在HPE术后，肝硬化严重程度与淋巴细胞亚型分布之间的关系。研究结果表明，免疫系统的组成和分布可能对肝病的进展起到关键作用。例如，较高的B细胞比例可能与更严重的肝病进展相关，而较低的T细胞和NK细胞比例可能意味着免疫反应的减弱。此外，血清中的某些细胞因子如IFN-γ和IL-10可能在肝硬化的进展中发挥重要作用。然而，由于免疫系统的复杂性，这些细胞因子的具体作用机制仍需进一步研究。

从临床角度来看，这些发现可能为BA患者的个体化治疗提供新的方向。例如，针对B细胞或T细胞的免疫调节治疗可能有助于减缓肝硬化的进展。此外，细胞因子水平的监测可能成为评估肝病严重程度的一个重要指标。然而，目前仍缺乏针对这些细胞因子的靶向治疗手段，因此需要更多的研究来探索其潜在的治疗价值。

本研究的结论强调了免疫系统在BA患者肝硬化进展中的重要作用。研究团队认为，BA患者肝硬化的严重程度与免疫系统的组成和分布密切相关。然而，由于免疫系统的复杂性，仅凭单一细胞因子或淋巴细胞亚型的比例可能难以全面反映肝病的进展情况。因此，未来的研究应更加关注免疫系统各组成部分之间的相互作用，以及这些相互作用如何影响肝脏的修复和纤维化进程。

总的来说，这项研究为理解BA患者的免疫机制提供了新的视角，也为未来开发针对免疫系统的治疗策略奠定了基础。然而，研究团队也指出，需要进一步的纵向研究来验证这些发现，并探索其在临床中的应用价值。此外，研究还强调了免疫调节在肝病治疗中的重要性，为相关领域的进一步研究提供了方向。