综述：抗菌肽与传统抗生素的协同组合：一种延缓世界卫生组织重点细菌耐药性出现的策略

《Pharmacological Reviews》：Synergistic combinations of antimicrobial peptides and conventional antibiotics: a strategy to delay resistance emergence in WHO priority bacteria

本文系统综述了抗微生物肽（AMPs）与常规抗生素协同治疗耐药病原体的最新进展，重点分析了AMPs通过膜破坏、抑制细胞壁合成及干扰核酸代谢等多机制增强抗生素疗效的原理。研究涵盖WHO 2024年新增的耐药菌群体，如耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、产超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌等，并评估了协同组合（如LL-37+多粘菌素B、melittin+哌拉西林）的 fractional inhibitory concentration index（FICI）值，发现多数组合表现出显著协同效应（FICI≤0.5）。此外，讨论了纳米递送系统、D-氨基酸修饰等策略对提升AMPs稳定性和靶向性的作用，并指出临床转化需克服稳定性、毒性和生产成本等挑战。

　　在当今全球健康挑战中，抗生素耐药性（AMR）已成为一个不可忽视的问题。随着传统抗生素的有效性逐渐下降，研究者们正在探索新的治疗策略，其中，抗菌肽（AMPs）与传统抗生素的协同作用成为一种有前景的解决方案。本文详细探讨了这一策略在对抗世界卫生组织（WHO）所列的高优先级病原体中的应用，包括其作用机制、临床证据以及在转化医学中的挑战与机遇。

### 抗菌肽的作用机制

抗菌肽是自然界中广泛存在的小分子肽，通常由10到50个氨基酸组成。它们通过多种机制发挥抗菌作用，包括破坏细菌膜结构、抑制外排泵、穿透生物膜以及促进抗生素的细胞内递送。例如，某些抗菌肽能够形成孔洞，破坏细菌的细胞膜，从而增强抗生素的渗透能力。此外，抗菌肽还可以干扰细菌的信号传导通路，影响其细胞壁合成，甚至破坏其细胞内的蛋白质合成过程。

值得注意的是，抗菌肽不仅在对抗细菌方面表现出色，还具有调节宿主免疫反应的潜力。例如，LL-37能够招募免疫细胞到感染部位，并增强巨噬细胞和树突状细胞的活性，从而促进细胞因子的产生，有助于控制过度的炎症反应并保护组织免受感染的损害。这种免疫调节功能使得抗菌肽在临床治疗中具有独特的优势，尤其是在处理耐药性感染时。

### 抗生素的分类及其作用机制

传统抗生素按照其作用机制可以分为多个类别，包括针对细胞壁、核糖体、核酸合成和叶酸代谢的抗生素。例如，β-内酰胺类抗生素通过抑制细菌细胞壁合成来发挥抗菌作用，而氨基糖苷类抗生素则通过干扰细菌核糖体的蛋白质合成过程。其他抗生素如四环素、氯霉素和大环内酯类，其作用机制也各不相同，但都与细菌的特定靶点有关。

由于这些抗生素通常需要在体内达到特定浓度才能发挥疗效，细菌通过多种机制发展出耐药性，如外排泵的过表达、细胞壁的改变以及生物膜的形成。这些耐药机制不仅使得抗生素在体外效果减弱，还可能导致抗生素在体内无法有效渗透到感染部位，从而降低其临床疗效。

### 抗菌肽与抗生素的协同作用

抗菌肽与抗生素的协同作用在对抗耐药性病原体方面显示出显著的潜力。例如，某些抗菌肽与β-内酰胺类抗生素的组合能够显著降低耐药性细菌的最小抑菌浓度（MIC），从而在较低剂量下达到理想的抗菌效果。这种协同作用不仅有助于提高治疗效果，还能减少抗生素的使用剂量，降低其毒副作用。

此外，抗菌肽能够穿透生物膜，从而增强抗生素的渗透能力。例如，LL-37与多粘菌素B的组合能够有效消除生物膜中的耐药性细菌。同时，抗菌肽还能够干扰细菌的外排机制，提高抗生素在细胞内的浓度，从而增强其抗菌活性。这些机制表明，抗菌肽在对抗耐药性病原体时具有独特的优势。

### 针对WHO优先级病原体的临床证据

研究已经表明，抗菌肽与抗生素的协同作用在对抗多种WHO优先级病原体方面具有显著效果。例如，针对耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌（A. baumannii），抗菌肽与抗生素的组合能够有效提高其抗菌活性。此外，针对耐药性大肠杆菌（E. coli）和肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae），抗菌肽与多种抗生素的组合也显示出显著的协同效应。

这些研究不仅限于体外实验，还通过体内模型验证了其临床相关性。例如，在蜡虫感染模型中，抗菌肽与抗生素的组合能够显著减少耐药性细菌的负荷，从而改善感染的治疗效果。这些发现为抗菌肽与抗生素的协同治疗提供了坚实的实验基础，并强调了其在应对耐药性病原体中的重要性。

### 抗菌肽的临床转化挑战

尽管抗菌肽与抗生素的协同作用在实验室研究中显示出巨大潜力，但在临床转化过程中仍面临诸多挑战。首先，抗菌肽在生物体内容易受到蛋白酶降解，导致其半衰期较短，限制了其在系统性感染中的应用。其次，抗菌肽可能对宿主细胞产生毒性，尤其是在高浓度下，可能导致红细胞裂解或其他组织损伤。因此，优化抗菌肽的结构和功能，以提高其稳定性和选择性，是实现其临床应用的关键。

此外，抗菌肽的生产成本较高，且难以大规模生产。目前，抗菌肽主要通过化学合成或基因工程方法制备，但这些方法在成本和效率上仍存在局限。为了克服这些障碍，研究者正在探索新的生产策略，如植物分子农场和细胞自由蛋白合成技术，以降低抗菌肽的生产成本并提高其可及性。

### 技术进步与新策略

近年来，纳米技术和计算生物学的进步为抗菌肽与抗生素的协同治疗提供了新的策略。例如，通过将抗菌肽封装在脂质体或聚合物纳米颗粒中，可以提高其在体内的稳定性和生物利用度。这些载体不仅可以保护抗菌肽免受蛋白酶降解，还能实现靶向递送，提高其在感染部位的浓度。

同时，计算模型和人工智能（AI）的应用使得抗菌肽的设计和优化更加高效。通过分析大量的抗菌肽数据，AI可以预测其抗菌活性，并指导其结构修饰以提高稳定性和选择性。这些技术的进步为抗菌肽的临床转化提供了新的思路，使得抗菌肽能够更有效地对抗耐药性病原体。

### 未来展望与研究需求

为了推动抗菌肽与抗生素的协同治疗进入临床应用，还需要进一步的临床试验和转化研究。这些试验需要评估抗菌肽在人体中的疗效和安全性，并验证其在对抗耐药性病原体中的实际效果。此外，还需解决抗菌肽在临床应用中的监管挑战，如其多效性可能带来的安全风险，以及其结构复杂性对标准化和质量控制的影响。

综上所述，抗菌肽与传统抗生素的协同作用为对抗耐药性病原体提供了新的治疗策略。通过优化抗菌肽的结构、提高其稳定性和选择性，以及开发新的递送系统，有望克服当前的挑战，使其在临床中发挥更大的作用。未来的研究应聚焦于这些方面，以实现抗菌肽在临床中的广泛应用，并为全球对抗抗生素耐药性提供有效的解决方案。