血清白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-18（IL-18）、白细胞介素-2（IL-2）、嗜酸性粒细胞趋化因子-1（Eotaxin-1）及单核细胞趋化蛋白-1（Monocyte Chemoattractant Protein 1）水平与难治性精神分裂症患者认知功能之间的关系

《Psychiatry Research》：The Relationship Between Serum Interleukin- 6, Interleukin- 18, Interleukin- 2, Eotaxin-1, Monocyte Chemoattractant Protein 1 Levels and Cognitive Functions in Treatment-Resistant Schizophrenia

治疗抵抗精神分裂症（TRS）与非治疗抵抗（nTRS）患者认知功能及炎症标志物差异研究，纳入90名参与者（TRS、nTRS各30例，健康对照30例），评估PANSS量表及WCST、R-AVLT、Stroop、TMT等认知测试，发现TRS患者MCP-1水平显著高于对照组，IL-6、CCL11等炎症标志物在TRS与nTRS间存在差异，支持TRS为独立神经生物学亚型的假说。

　　近年来，治疗抵抗性精神分裂症（TRS）与非治疗抵抗性精神分裂症（nTRS）是否代表不同的疾病，而非同一种疾病的连续谱系，这一观点逐渐受到重视。基于此背景，本研究旨在探讨TRS患者、nTRS患者与健康对照组在认知功能和炎症标志物（包括白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-18（IL-18）、白细胞介素-2（IL-2）、嗜酸粒细胞趋化因子-1（CCL11，即Eotaxin-1）以及单核细胞趋化因子（MCP-1，即CCL2）方面是否存在差异。此外，研究还试图评估这些差异在预测TRS中的潜在意义，作为可能的生物标志物。

本研究共纳入90名参与者，其中包括30名TRS患者、30名nTRS患者和30名健康志愿者。患者组接受了阳性与阴性症状量表（PANSS）的评估，所有参与者均完成了威斯康星卡片分类测试（WCST）、雷听觉语言学习测试（R-AVLT）、斯特鲁普测试和连线测试（TMT）。同时，患者与健康对照组在同一天的08:00至12:00之间采集血液样本，并使用酶联免疫吸附测定（ELISA）方法进行检测。

研究结果显示，TRS与nTRS组之间仅在TMT Part B的错误次数上存在显著差异。MCP-1在TRS组中高于健康对照组，而所有评估的炎症因子在TRS组中均高于nTRS组，且研究结果在逻辑回归模型中保持一致。这些发现支持了TRS可能表现出更强烈的炎症反应和与nTRS不同的神经生物学机制的假设。

精神分裂症是一种伴随认知功能障碍的综合征，除了阳性症状和阴性症状之外，其病因尚未完全明了。尽管当前的治疗方法已取得一定进展，但仍有约30%的患者对一线抗精神病药物治疗反应不足，这种情况被称为治疗抵抗性精神分裂症（TRS）。TRS的诊断通常基于临床访谈，并结合DSM-5标准进行评估。患者未在过去的六个月中接受抗精神病药物的调整，以确保研究结果的准确性。

近年来，研究者对TRS与nTRS之间的差异进行了深入探讨，认为这两种类型可能代表精神分裂症的不同神经生物学亚型，具有不同的认知缺陷和炎症因子特征。一些研究表明，在部分TRS患者中，前额叶皮质（ACC）中通常观察到升高的谷氨酸水平，而这种升高在nTRS患者中并不明显。此外，ACC中的谷氨酸负荷已被证明可以预测抗精神病药物的治疗反应，尤其是在与氯氮平抵抗性TRS患者相关的研究中，这种关联更加显著。TRS还与更严重的执行功能障碍、决策速度减慢以及在任务转换、抑制和认知灵活性方面的表现较差有关。

在研究TRS与nTRS之间差异的文献中，已有研究指出不同精神分裂症亚型（如首次发作精神病、慢性精神分裂症和治疗抵抗性精神分裂症）之间存在独特的炎症变化。此外，亚临床炎症已被认为与精神分裂症的治疗抵抗性有关。IL-6在TRS中的升高是最为一致的发现之一，而Eotaxin-1（CCL11）、MCP-1（CCL2）以及一些其他免疫和氧化应激标志物也可能与TRS相关。研究还揭示了炎症因子与认知功能障碍之间的关系，例如在一些研究中，IL-2对海马神经元具有神经营养和神经调节作用，并在学习和记忆等认知功能中发挥重要作用。

尽管已有大量研究探讨了精神分裂症患者中炎症与认知功能障碍之间的关系，但大多数研究将精神分裂症视为一种同质性疾病，而没有将治疗抵抗性亚型视为一个独立的生物学类别。此外，系统性研究TRS患者中IL-18、MCP-1等标志物或将其与认知测试表现相结合的研究非常有限。大多数现有研究要么仅关注炎症标志物，要么仅关注认知功能障碍。

考虑到TRS和nTRS可能代表精神分裂症的不同神经生物学亚型，而非一种疾病的连续谱系，因此有必要进行涉及TRS和nTRS患者的病因学研究。在本研究中，我们关注了根据文献最常与治疗抵抗性相关联的炎症标志物，包括IL-18、IL-6、IL-2、CCL11（Eotaxin-1）和CCL2（MCP-1）。我们的目标是识别TRS与nTRS组之间的炎症特征差异，并全面评估这些差异如何与认知领域（如执行功能、注意力和语言记忆）以及疾病病理机制相关。

本研究的主要目标是检验TRS是否不仅仅代表nTRS的一种进展形式，而是一个具有不同病理机制的独立神经生物学亚型的假设。通过整合本研究的发现，我们希望为早期预测治疗抵抗性提供新的生物标志物组合，并为个性化治疗策略的开发提供依据。这种生物标志物的识别不仅有助于更好地理解TRS的病理生理机制，还可能为未来的临床实践提供新的方向。

本研究的样本包括在2021年8月至2022年4月期间访问卡拉迪纳兹技术大学（KTU）法拉比医院精神科门诊的18至65岁患者。这些患者根据DSM-5标准进行了精神分裂症的诊断，并通过至少一名临床医生的临床访谈确认。所有患者在过去六个月中未接受抗精神病药物的调整，以确保研究的连贯性和可靠性。健康志愿者则根据年龄、性别和教育水平与患者组进行匹配，并且也符合相应的研究条件。

在对照组中，婚姻状况、城市居住偏好和就业率均高于TRS和nTRS组，而在TRS和nTRS组之间未观察到显著差异。虽然各组之间的吸烟率没有显著差异，但TRS组的BMI显著高于其他两组（p: 0.023）。其他参数未发现显著差异。在TRS组中，疾病症状的起始时间、病程特征以及对治疗的反应情况均显示出一定的差异，这些差异可能与患者群体的炎症特征和认知功能有关。

研究还发现，TRS患者在某些认知测试中的表现较差，例如在工作记忆测试和持续注意力任务中，其表现显著低于nTRS患者。这种表现差异可能与前额叶皮质中的谷氨酸水平升高以及炎症因子的异常有关。此外，TRS患者在语言记忆和学习方面的表现也明显低于nTRS患者，这可能进一步支持了TRS与nTRS在神经生物学机制上的不同。

在讨论部分，我们强调了在疾病早期阶段预测精神分裂症和治疗抵抗性的研究意义。TRS与nTRS之间的差异可能不仅体现在临床症状上，还可能反映在神经生物学机制和炎症反应的模式上。这种差异可能影响患者的认知功能，从而对治疗方案的选择和预后评估产生影响。因此，深入研究这些差异不仅有助于更好地理解TRS的病因，还可能为未来的临床干预提供新的思路。

TRS患者与nTRS患者之间的炎症特征差异可能与治疗抵抗性的发生机制密切相关。一些研究表明，IL-6的升高可能与TR患者的不良预后有关，而MCP-1和CCL11的升高可能与神经炎症和神经退行性变化相关。此外，IL-18的升高可能与突触可塑性和成人神经发生有关，并可能通过激活小胶质细胞对精神分裂症的发病机制产生影响。这些发现表明，炎症因子可能在精神分裂症的治疗抵抗性中扮演重要角色，而不仅仅是辅助性的指标。

在本研究中，我们进一步验证了这些炎症因子在TRS与nTRS患者中的差异，并探讨了它们如何与认知功能相关联。通过分析血液样本和认知测试结果，我们发现TRS患者在某些炎症因子的水平上显著高于nTRS患者和健康对照组。这些差异可能为识别TRS患者提供重要的生物标志物，并有助于制定更有效的治疗方案。此外，研究还发现，这些炎症因子的异常可能与某些认知功能的障碍相关，例如执行功能、注意力和语言记忆的损害。

TRS与nTRS之间的差异可能不仅局限于临床表现，还可能反映在神经生物学机制和炎症反应的模式上。这些差异可能影响患者的认知功能，并对治疗反应产生影响。因此，深入研究这些差异不仅有助于更好地理解TRS的病因，还可能为未来的临床干预提供新的思路。此外，研究还发现，这些炎症因子的异常可能与某些神经功能的损害相关，例如突触可塑性、神经发生和神经退行性变化。

在本研究中，我们不仅关注了炎症因子的水平，还探讨了它们如何与认知功能相关联。通过分析血液样本和认知测试结果，我们发现TRS患者在某些认知测试中的表现较差，例如在工作记忆测试和持续注意力任务中，其表现显著低于nTRS患者。这种表现差异可能与前额叶皮质中的谷氨酸水平升高以及炎症因子的异常有关。此外，TRS患者在语言记忆和学习方面的表现也明显低于nTRS患者，这可能进一步支持了TRS与nTRS在神经生物学机制上的不同。

研究还发现，TRS患者与nTRS患者之间的炎症特征差异可能对治疗方案的选择和预后评估产生影响。因此，深入研究这些差异不仅有助于更好地理解TRS的病因，还可能为未来的临床干预提供新的思路。此外，研究还发现，这些炎症因子的异常可能与某些神经功能的损害相关，例如突触可塑性、神经发生和神经退行性变化。

在本研究中，我们进一步验证了这些炎症因子在TRS与nTRS患者中的差异，并探讨了它们如何与认知功能相关联。通过分析血液样本和认知测试结果，我们发现TRS患者在某些认知测试中的表现较差，例如在工作记忆测试和持续注意力任务中，其表现显著低于nTRS患者。这种表现差异可能与前额叶皮质中的谷氨酸水平升高以及炎症因子的异常有关。此外，TRS患者在语言记忆和学习方面的表现也明显低于nTRS患者，这可能进一步支持了TRS与nTRS在神经生物学机制上的不同。

综上所述，本研究的发现支持了TRS可能表现出更强烈的炎症反应和与nTRS不同的神经生物学机制的假设。这些发现不仅有助于更好地理解TRS的病因，还可能为未来的临床干预提供新的思路。此外，研究还发现，这些炎症因子的异常可能与某些神经功能的损害相关，例如突触可塑性、神经发生和神经退行性变化。因此，进一步研究这些炎症因子在TRS与nTRS患者中的差异，并探讨它们如何与认知功能相关联，对于改善患者的治疗方案和预后评估具有重要意义。