呼出的一氧化氮分数作为评估患有过敏性支气管肺真菌病的哮喘患者的生物标志物

《Respiratory Investigation》：Fractional exhaled nitric oxide as a biomarker for the evaluating asthmatic patients with allergic bronchopulmonary mycosis

哮喘合并曲霉病肺曲霉病（ABPM）患者呼出的一氧化氮分数（FeNO）升高，并提出95 ppb和25 ppb作为筛查截断值，同时发现FeNO与嗜酸性粒细胞计数、痰栓评分相关，但不影响肺功能指标。

　　

松田和树|大石圭二|水津淳纪|深津幸美-千本|村川圭人|浜田和树|大畑修一郎|末武亮|宇都宫敏明|村田良之|山崎良和|小林泰贺|浅见真希-野山|枝国信隆|平野恒彦|角川智之|松永和人

日本山口县德岛中央医院呼吸内科，1-1 Koudachou-Shunan，745-8522

摘要（246字）

背景

呼出的一氧化氮分数（FeNO）是诊断和管理哮喘的常用2型生物标志物。尽管过敏性支气管肺真菌病（ABPM）是一种以2型炎症为特征的过敏性疾病，但FeNO在伴有ABPM的哮喘患者中的临床意义尚未得到充分研究。

方法

我们使用哮喘患者队列，回顾性地比较了伴有和不伴有ABPM患者的临床特征。研究了FeNO预测ABPM患者的临界值。我们评估了FeNO与血液嗜酸性粒细胞、肺功能及黏液栓之间的关联。

结果

在177名哮喘患者中，有22人同时患有ABPM。与未患ABPM的哮喘患者组相比，ABPM组患者的FeNO水平显著升高。我们确定了两个用于预测接受吸入性皮质类固醇（ICS）治疗的ABPM患者的FeNO临界值：95 ppb的临界值具有较高的纳入确定性（敏感性=0.27，特异性=0.97）；25 ppb的临界值具有较高的排除确定性（敏感性=0.82，特异性=0.39）。在伴有ABPM的哮喘患者中，FeNO与血液嗜酸性粒细胞（r=0.46，p=0.03）和黏液栓评分（r=0.508，p=0.019）相关，但与1秒用力呼气容积（%FEV1）无关（r=?0.33，p=0.18）。

结论

升高的FeNO水平可能有助于检测接受ICS治疗的哮喘患者中的ABPM并发症。FeNO水平可能与伴有ABPM的哮喘患者的黏液堵塞有关。

引言

过敏性支气管肺真菌病（ABPM）常见于哮喘或囊性纤维化患者，由对丝状真菌（尤其是曲霉菌）的I型和III型过敏反应引起[1]。据估计，哮喘伴ABPM的患病率为2.5%，囊性纤维化伴ABPM的患病率为8.9%[2,3]。据报道，约有500万人受到ABPM的影响[4]。早期诊断和系统性皮质类固醇治疗对于防止肺纤维化进展至关重要[5]，而诊断延迟会给ABPM患者带来巨大的医疗、经济和社会负担[4]。由于某些哮喘患者的ABPM并发症难以诊断，因此迫切需要筛查工具来检测这一人群。

呼出的一氧化氮分数（FeNO）是气道炎症的有用替代标志物，主要由白细胞介素（IL）-4和IL-13作用于气道上皮引起[5]。最近，IL-4/IL-13通路与气道黏液产生之间的相互作用在哮喘发病机制中受到关注[6]。ABPM的特点是下呼吸道结构改变（包括黏液过度分泌）以及先天性和适应性免疫反应功能障碍[1]。丝状真菌在这些受损的气道中定植并增殖，导致易感个体产生过度的2型免疫反应，从而可能发展为ABPM。

然而，伴有ABPM的哮喘患者的FeNO水平及其与ABPM疾病进展之间的关系尚未得到充分研究。已知ABPM会导致严重的2型炎症，这种炎症是由于嗜酸性粒细胞诱导的嗜酸性粒细胞细胞外陷阱死亡（ETosis）持续存在的[1,7]。因此，我们假设伴有ABPM的哮喘患者的FeNO水平显著高于未患ABPM的患者。为此，我们比较了伴有和不伴有ABPM的哮喘患者的临床特征，确定了预测ABPM并发症的FeNO阈值，并评估了FeNO水平与其他临床参数之间的关联。在临床实践中，许多疑似患有ABPM并发症的哮喘患者已经接受了吸入性皮质类固醇（ICS）治疗。因此，我们研究了已经接受ICS治疗的伴有和不伴有ABPM的哮喘患者。

研究部分

研究对象

我们回顾性收集了2015年4月至2023年4月在山口医科大学医院和山口宇部医疗中心接受治疗的哮喘患者的数据。纳入了2022年4月至2022年6月期间接受FeNO检测的未患ABPM的哮喘患者（无论治疗情况如何）。同期也进行了肺功能测试。

结果

共有177名哮喘患者纳入研究，其中22人同时患有ABPM。这些患者的临床特征见表1。ABPM组的FeNO水平、血液嗜酸性粒细胞计数和免疫球蛋白E（IgE）水平显著高于未患ABPM的患者组。ABPM组中女性患者的比例也显著较高，而1秒用力呼气容积（%FEV1）的比例较低。

讨论

本研究发现了两个关键发现：首先，升高的FeNO水平和血液嗜酸性粒细胞计数可能有助于怀疑接受ICS治疗的哮喘患者中的ABPM并发症；其次，FeNO水平与血液嗜酸性粒细胞计数相关，可能与伴有ABPM的哮喘患者的黏液堵塞程度有关。

ABPM组的FeNO水平和血液嗜酸性粒细胞计数显著高于非ABPM组。已知有多种因素会影响FeNO水平

结论尽管接受了ICS治疗，但FeNO水平仍然升高，这可能表明患者患有ABPM。如果未来的研究能够证实FeNO水平与气流受限、黏液过度分泌及治疗反应之间的关联，FeNO可能成为管理伴有ABPM的哮喘患者的重要生物标志物。

作者贡献

松田和树负责研究的组织和协调工作。所有作者均参与了最终稿件的撰写。松田和树、大石圭二和松永和人在研究构思方面做出了重要贡献。松田和树在数据分析和解释方面发挥了重要作用。大石圭二和松永和人在研究设计和数据解释方面也做出了重要贡献。

利益冲突声明

浜田和树接受了来自AstraZeneca、Kyorin Pharmaceutical、Sanofi、Novartis Pharma的演讲费用。平野恒彦接受了来自AstraZeneca、Sanofi、Kyorin Pharmaceutical、GSK的演讲费用。松永和人也接受了来自相同公司的演讲费用。其他作者没有利益冲突。