《Respiratory Investigation》：Airway tree morphology and blood eosinophil count in past smokers without a history of lung disease: A cross-sectional analysis of lung cancer screening computed tomography
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本研究通过回顾性横断面调查，分析了非吸烟者、既往吸烟者和当前吸烟者的外周血嗜酸性粒细胞计数（BEC）与CT测量的气道结构参数（总气道分支数TAC、气道表面面积/体积比SAV等）的关系。结果显示，既往吸烟者的BEC水平与气道分支数和表面积/体积比呈正相关，提示气道结构特征可能与戒烟后持续的嗜酸性粒细胞炎症相关。
小俣浩平|田辺直也|林雄介|前谷智树|白石雄介|鈴木勝弘|佐藤純|佐藤淳也|平井豊宏
京都大学医学研究生院呼吸内科，日本京都左京区庄王町54号，606-8507
摘要
背景
天然的气道结构可能会影响宿主对吸入有害颗粒的免疫反应。我们假设，即使在没有肺部疾病的情况下，独特的气道树结构也可能与戒烟后血液中嗜酸性粒细胞计数（BEC）的增加有关。
方法
这项横断面研究回顾性地评估了连续的男性非吸烟者和吸烟者，这些受试者均无肺部疾病或气流受限的历史，并接受了肺癌筛查CT检查、肺功能测定（spirometry）和BEC测量。使用CT技术量化了总气道计数（TAC）、气道树表面积与体积比（SAV）、气道与肺体积比（ALR）以及气道段壁面积百分比（WA%）。
结果
研究共纳入205名非吸烟者、123名既往吸烟者和133名当前吸烟者。当前吸烟者的BEC、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和嗜碱性粒细胞计数高于既往吸烟者和非吸烟者，但既往吸烟者与非吸烟者之间没有差异。在既往吸烟者中，较高的TAC和SAV与较高的BEC呈正相关（r = 0.25，p = 0.005；r = 0.25，p = 0.005），而在当前吸烟者和非吸烟者中则未见这种关联。即使调整了年龄、体型和吸烟年数，这些关联仍然显著。相比之下，TAC和SAV与既往吸烟者的中性粒细胞、淋巴细胞或单核细胞计数无关。
结论
气道树的分支数量较多和表面积与体积比较高可能与无肺部疾病史的既往吸烟者持续的嗜酸性粒细胞炎症有关。
引言
嗜酸性粒细胞炎症与多种疾病相关，包括哮喘和嗜酸性肉芽肿伴多血管炎[1]。血液中嗜酸性粒细胞计数（BEC）在临床实践中容易测量，可反映吸烟者和COPD及哮喘患者的气道嗜酸性粒细胞炎症[[2], [3], [4], [5], [6], [7]]。BEC有助于识别可能从抗炎治疗（如吸入性皮质类固醇和生物制剂[[8], [9], [10], [11]]）中受益的患者，并能预测基线肺功能正常的受试者未来出现气流阻塞的情况[[12], [13], [14]]，以及基线时无哮喘的老年人新发哮喘的情况[15]。为了有效利用这一生物标志物，需要进一步了解其升高的机制。
吸烟会引发气道和全身炎症，目前已知吸烟会增加BEC水平[16,17]。香烟烟雾会损伤气道上皮，从而激活炎症途径并导致全身炎症，包括嗜酸性粒细胞炎症[16]。由于吸烟是COPD的主要原因，也是哮喘加重的关键因素，因此许多吸烟者都参与了戒烟计划。然而，尽管戒烟后，气道和全身炎症可能通过尚未完全理解的机制持续存在。
即使在健康个体中，气道树结构也存在差异，这会影响吸入的外源性颗粒的分布和沉积以及宿主的免疫反应[18]。使用CT的研究表明，气道树口径与肺体积的比值（ALR）可以解释健康个体的肺功能变化[19]，并预测吸烟者发展为COPD的风险[20]。较小的气道树口径与空气污染物引起的肺功能下降和肺气肿进展的风险增加有关[18,21]。此外，CT上可见的气道分支数量（总气道计数TAC）可以独立于ALR解释无肺部疾病史的非吸烟者的肺功能变化[22]，并预测吸烟者肺功能快速下降和COPD的发展[23,24]。虽然这些发现表明气道结构的变化可能与吸烟者的嗜酸性粒细胞炎症有关，但对于无肺部疾病或气流受限的当前和既往吸烟者的气道树结构与BEC之间的关联知之甚少。
本研究假设气道树结构的差异与戒烟后持续的嗜酸性粒细胞炎症密切相关，从而导致无肺部疾病史的既往吸烟者的BEC水平升高。我们利用肺癌筛查CT来探讨BEC是否与其他血液免疫细胞不同，与既往和当前吸烟者及非吸烟者的CT气道结构参数相关。
研究设计与对象
这项回顾性横断面研究分析了2019-2022年间在日本京都预防医学中心自愿参加肺癌筛查CT和常规体检的男性受试者。根据先前的研究[25]，吸烟者和非吸烟者的定义分别为吸烟史≥10包年者和<10包年者。当前吸烟者是指持续吸烟的人；既往吸烟者是指至少已戒烟一年的人。
患者特征
如图1所示，在接受肺癌筛查CT、肺功能测定和BEC测量的586名男性受试者中，有125人因FEV1/FVC<0.7、咳痰/鼻炎症状、肺部疾病史或戒烟后一年内而被排除。最终分析纳入了461名男性（205名非吸烟者、123名既往吸烟者和133名当前吸烟者）。他们的特征总结在表1中。既往吸烟者的年龄高于非吸烟者和当前吸烟者。
讨论
这项针对无肺部疾病或气流受限的吸烟者和非吸烟者的CT研究表明，当前吸烟者的BEC高于既往吸烟者和非吸烟者，而既往吸烟者与非吸烟者之间没有差异。此外，在既往吸烟者中，较高的BEC与较高的TAC和SAV相关，但与WA%或ALR无关，这一关联不受年龄、体型和吸烟史的影响。据我们所知，这是首次显示BEC与特定气道结构之间存在关联的研究。
结论
在既往吸烟者中，较大的气道分支数量和气道树表面积与体积比与较高的BEC水平相关。这种嗜酸性粒细胞炎症与气道结构之间的联系可能有助于我们理解天然气道结构如何影响戒烟后的宿主炎症反应，并有助于区分有气道疾病的既往吸烟者和无症状者的气道结构变化。
作者贡献
K.O.负责数据的收集、分析和解释，并撰写了手稿。N.T.参与了研究设计、数据分析及解释，并撰写了手稿。Y.H.、T.M.、Y.S.、K.S.、S.S.和T.H.参与了数据收集和解释，并对手稿进行了编辑。所有作者均批准了提交的手稿版本，并同意对工作的任何部分负责。
资助
本研究部分得到了日本呼吸基金会和日本学术振兴会（JSPS）（科研资助项目编号：22K08233）的支持。
利益冲突声明
N.T.和T.H.获得了富士胶片（FujiFilm）和第一三共（Daiichi Sankyo）的资助。A.S.获得了第一三共和勃林格殷格海姆（Boehringer Ingelheim的资助。S.S.隶属于由飞利浦日本（Philips Japan）、ResMed、富田电机（Fukuda Denshi、富田生命科技（Fukuda Lifetec Keiji）资助的部门。其余作者没有利益冲突。
致谢
作者感谢杉谷武人和OGA和也（Kazuki Oga）在本项目中的数据收集工作。
