《Seminars in Arthritis and Rheumatism》：In Utero and Early Life Exposures to Smoking are Associated with Systemic Autoimmune Rheumatic Diseases
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本研究探讨妊娠并发症、早期生活事件及烟草暴露与系统性自身免疫性疾病（SARDs）的关系。通过病例对照研究，比较SARD患者与 unaffected siblings及 unrelated controls，发现妊娠并发症总数及烟草暴露（孕期及学龄前家庭吸烟）与SARDs风险显著相关，即使调整HLA基因影响后，烟草暴露仍与juvenile-及adult-onset SARDs相关。结果支持早期环境暴露在自身免疫病发病中的作用。
大西卓磨 | 赵梅根 | 施敏 | 沃洛恰耶夫丽塔 | 杰克逊莎伦·H | 詹森安娜 | 巴亚特纳斯塔兰 | 诺鲁齐·法拉迪帕亚姆 | 萨卡尔卡卡利 | 弗莱格尔威利·A | 帕克斯克里斯汀·G | 温伯格克拉丽斯·R | 米勒弗雷德里克·W | 舍芬鲍尔亚当 | 莱德丽莎·G
美国国立卫生研究院（NIH）国家环境健康科学研究所（NIEHS）临床研究分部，环境自身免疫组，马里兰州贝塞斯达
摘要
目的
系统性自身免疫性风湿性疾病（SARDs）受遗传和环境因素的影响。本研究探讨了妊娠并发症、早期生活事件（出生季节、出生顺序、喂养方式）以及烟草暴露与SARDs诊断之间的关系。
方法
在病例对照研究中，将患有SARDs的受试者与同性别、年龄相近且未患病的兄弟姐妹（US组）以及人口统计学上匹配的无关对照组（UC组）进行了比较；共纳入329名儿童（受试者124名，US组115名，UC组90名）和184名成人（受试者76名，US组63名，UC组45名）。使用条件Logistic回归和无条件Logistic回归进行分析。在调整了白人受试者和UC组中的HLA-DRB1*03:01基因后，进一步研究了SARDs与吸烟暴露之间的关联。
结果
没有特定的妊娠并发症与SARDs相关；然而，青少年期发病的受试者中妊娠并发症的总数更多。与UC组相比，青少年期发病的受试者在子宫内及出生后接触烟草的比例更高（产前暴露率为20% vs 4%，OR=4.04，95%CI=1.20–17.7；3岁前家庭吸烟率为14% vs 3%，OR=4.83，95%CI=1.31–26.1）。在成人期发病的受试者和US组中，10岁前家庭吸烟暴露与SARDs相关（60% vs 42%，OR=10.06，95%CI=1.23–82.0）。在白人受试者中，HLA-DRB1*03:01基因与SARDs相关（青少年期发病OR=2.03，95%CI=1.04–4.10；成人期发病OR=7.67，95%CI=2.72–26.4）。调整HLA-DRB1*03:01基因后，家庭吸烟暴露仍与青少年期和成人期发病的SARDs相关（OR=5.49，95%CI=1.22–39.7；OR=4.01，95%CI=1.11–17.2）。
结论
早期生活中的烟草暴露与SARDs相关；即使在调整了HLA遗传风险后，这种关联仍然存在。这些发现支持了早期环境暴露在自身免疫性疾病中的作用。
引言
系统性自身免疫性风湿性疾病（SARDs）是多器官的免疫介导性疾病，具有重叠的临床特征，据推测是由遗传易感性和环境暴露之间的复杂相互作用引起的[1]。
其中最常被确认的遗传因素是主要组织相容性复合体（MHC）中的等位基因，这表明不同自身免疫性疾病之间存在共同的遗传机制[2]。在欧洲血统的白人人群中普遍存在的8.1祖先单倍型已被广泛认为是多种SARDs和其他自身免疫性疾病的重要风险因素[3,4]。此外，后续的全基因组关联研究发现了自身免疫性疾病之间的显著遗传重叠[2,5]。通过病例对照流行病学研究，发现了SARDs等自身免疫性疾病之间的共同环境因素，包括硅暴露、溶剂暴露和某些感染，其中许多发生在成年期[1,6]。在我们之前的研究中，压力性生活事件与成人SARDs的诊断有关[7]。这些发现强调了集体研究SARDs以阐明其发病机制的价值[8]。
“健康与疾病的发育起源”假说认为，胎儿期和幼儿期对环境条件的反应可以诱导功能性发育变化，从而持续影响一生的疾病易感性[9]。早产和选择性剖宫产（C-section）与幼年特发性关节炎（JIA）的风险增加有关[10]。此外，母亲在怀孕期间的吸烟和二手烟暴露与幼年皮肌炎（JDM）和幼年系统性红斑狼疮（JSLE）的风险增加有关，这突显了产前烟草暴露对儿童自身免疫性疾病易感性的影响[11,12]。然而，关于其他围产期和早期生活暴露（如先兆子痫、母乳喂养、出生顺序以及幼儿期家庭烟草暴露）的证据尚不明确或存在争议[13]。值得注意的是，迄今为止的大部分研究都集中在青少年期发病的SARDs上，对于类似暴露是否也会影响成人期发病的SARDs的研究较少[14,15]。
本研究旨在通过比较同性别、年龄相近的兄弟姐妹和对无自身免疫性疾病的无关对照组，探讨妊娠并发症和早期生活暴露与青少年期和成人期发病SARDs之间的关系。研究兄弟姐妹可以为在共同遗传易感性的背景下评估环境因素提供独特的方法，从而更好地理解妊娠并发症和早期生活事件对SARDs风险的贡献。
研究部分
参与者
本研究使用了NIEHS双胞胎和系统性自身免疫性风湿性疾病不一致的兄弟姐妹研究（NCT00055055）的环境历史数据，该观察性病例对照研究于2003年至2021年间招募了家庭[7]。研究纳入了在招募后5年内有一名兄弟姐妹被诊断为SARDs的家庭，这名兄弟姐妹与另一名同性别、年龄相近且没有记录在案的自身免疫性疾病的兄弟姐妹组成配对。
结果
研究共纳入329名儿童（124名SARDs受试者，115名未受影响的兄弟姐妹，90名无关对照组）和184名成人（76名SARDs受试者，63名未受影响的兄弟姐妹，45名无关对照组）（表1）。在儿童组中，无关对照组年龄大于受试者；而在成人组中，无关对照组年龄小于受试者和未受影响的兄弟姐妹。成人受试者从SARDs诊断（或参考日期）到研究招募的时间较短。
讨论
本研究重点探讨了SARDs与母亲妊娠并发症和早期生活事件（包括产前和产后烟草暴露）之间的关联。尽管没有单一的妊娠并发症与青少年期发病的SARDs有强烈关联，但在青少年期发病的受试者中，任何并发症的存在以及并发症的总数显著高于无关对照组。我们还发现，早期生活中的
贡献者
CGP、CRW、FWM和LGR参与了研究的构思和设计。RV、SHJ、AJ、NB、KS、WAF、FWM、AS和LGR参与了数据收集。TO、MZ、MS、CGP、CRW、FWM、AS和LGR参与了数据分析和解释。TO和LGR参与了手稿的起草。所有作者都参与了手稿的严格修订并批准了最终版本。伦理批准
该研究获得了美国国立卫生研究院机构审查委员会的批准。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：大西卓磨报告称获得了武田科学基金会的财务支持。大西卓磨还报告称获得了Cure JM基金会的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢Terrence P. O’Hanlon在生物样本管理和数据库管理方面的工作。本研究部分得到了美国国立卫生研究院内部研究计划（项目编号ZIA-ES-101074和Z01-ES-049028）以及美国国立卫生研究院临床中心（项目编号ZIC CL002128）的支持。该工作还得到了美国国立卫生研究院和卫生与公共服务部的联邦资金支持（合同编号75N95021D00012）。
