从柿属（Diospyros）植物中提取的植物化合物的计算机筛选及分子力学分析：作为潜在的CYP17A1抑制剂用于前列腺癌治疗

《In Silico Research in Biomedicine》：In Silico Screening and Molecular Mechanics Analysis of Phytocompounds obtained from Genus Diospyros as Potential CYP17A1 Inhibitors for Prostate Cancer Therapy

前列腺癌中CYP17A1酶的抑制是关键治疗策略。本研究通过计算方法系统评估了Diospyros属植物中多种天然产物的CYP17A1抑制活性，发现β- Amyrin（结合能-8.085 kcal/mol）和Mamegakinone具有显著抑制效果，并验证了其与CYP17A1的稳定结合。ADME分析显示多数化合物符合药物likeness规则，但存在毒性风险。MD模拟证实Mamegakinone复合物的动态稳定性。这些发现为开发基于Diospyros的天然产物疗法提供了理论依据。

　　前列腺癌仍然是男性中最常见的恶性肿瘤之一，同时也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。随着对癌症治疗研究的深入，科学家们逐渐将目光投向了自然产物，尤其是植物来源的化合物。这些天然化合物因其结构多样性以及多种作用机制而受到广泛关注。本文聚焦于从Diospyros属植物中提取的植物化学物质，探索其作为潜在的CYP17A1抑制剂的特性，为前列腺癌治疗提供了新的研究方向。

CYP17A1是一种在雄激素合成过程中起关键作用的酶，它在前列腺肿瘤的进展中扮演着重要角色。因此，它成为治疗前列腺癌的重要靶点。通过计算机辅助药物设计的方法，包括药代动力学分析、分子对接和分子动力学模拟，研究者对Diospyros属的多种植物化学物质进行了系统评估。其中，β-谷甾醇、Diosquinone和Mamegakinone等化合物显示出显著的抑制活性。这些化合物不仅在体外研究中展现出抗癌潜力，而且在计算机模拟中也表现出对CYP17A1的强结合能力。

在研究中，β-谷甾醇被发现具有最强的结合能力，其结合分数达到-8.085 kcal/mol，显示出其对CYP17A1的高效作用。同时，其他化合物如Taraxerol和Betulinic acid也表现出良好的结合能力。通过分子对接和结合自由能分析，研究者进一步验证了这些化合物的稳定性与结合能力，为后续的实验研究奠定了基础。

此外，研究还对这些化合物的药代动力学和毒性进行了预测分析。结果显示，许多化合物具有良好的吸收性和分布特性，符合药物样特性。然而，部分化合物如Mamegakinone和Beta amyrin显示出较高的毒性风险，特别是在呼吸系统、肾脏和神经系统方面。这表明虽然这些化合物具有良好的结合能力，但在实际应用中仍需进一步优化以确保其安全性和有效性。

在分子动力学模拟中，研究者评估了这些化合物与CYP17A1结合后的稳定性。结果显示，Mamegakinone与CYP17A1的结合系统在模拟过程中表现出较高的稳定性，其RMSD值保持在1.0 ?至2.0 ?之间，说明其与靶点的结合是牢固且持久的。同时，其他化合物如Isodiospyrin和Diosquinone也显示出一定的稳定性，但其与CYP17A1的结合能力稍逊于β-谷甾醇和Mamegakinone。

研究还探讨了这些化合物与CYP17A1结合后的相互作用机制。通过分析蛋白质-配体相互作用，研究者发现某些关键的氨基酸残基如Cys442、Val482、Thr306和Ala105在结合过程中发挥了重要作用。这些残基不仅在维持结合的稳定性方面起到关键作用，还可能影响药物的生物利用度和作用效果。因此，深入研究这些相互作用机制对于优化药物设计具有重要意义。

研究还涉及对化合物的ADMET特性进行预测，包括吸收、分布、代谢、排泄和毒性分析。结果表明，大部分化合物在药代动力学方面表现良好，但部分化合物由于其较高的脂溶性或分子量，可能导致吸收率较低。例如，Beta-Amyrin和Betulinic acid的脂溶性较高，这可能影响其在体内的分布和代谢过程。因此，这些化合物在开发为药物时可能需要进一步的结构修饰或制剂优化，以提高其生物利用度和降低毒性风险。

在毒性分析方面，研究发现某些化合物如Mamegakinone和Isodiospyrin具有较高的毒性风险，这提示它们在临床应用中需要谨慎评估。相比之下，Beta-Amyrin和Taraxerol被归类为低毒性化合物，显示出较好的安全性和应用前景。这表明，尽管某些化合物具有较强的结合能力，但其安全性同样重要，不能忽视。

综上所述，本文通过系统的计算机辅助药物设计方法，评估了Diospyros属植物中提取的多种化合物对CYP17A1的抑制潜力。研究结果表明，β-谷甾醇和Mamegakinone等化合物具有良好的结合能力和稳定性，显示出作为前列腺癌治疗药物的潜力。然而，这些化合物的药代动力学特性和毒性风险仍需进一步研究，以确保其在临床应用中的安全性和有效性。未来的研究可以结合实验验证，进一步优化这些化合物的结构，探索其在前列腺癌治疗中的实际应用价值。