综述：敌敌畏的神经血管毒性：内皮功能障碍与神经退行性病变之间的相互作用

《Toxicology Letters》：Neurovascular Toxicity of Dichlorvos: Crosstalk between Endothelial Dysfunction and Neurodegeneration

敌敌畏通过抑制乙酰胆碱酯酶和引发氧化应激、内皮功能障碍及血脑屏障破坏，导致神经血管单元损伤和神经退行性病变，其慢性毒性机制需进一步研究以指导防控策略。

　　DDVP，即O,O-二甲基O-(2,2-二氯乙烯基)磷酸酯，是一种广泛应用于农业和家庭害虫控制的有机磷杀虫剂。由于其成本低廉且效果显著，DDVP在低收入和中等收入国家的使用尤为普遍。尽管其急性神经毒性作用，如通过不可逆抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）导致胆碱能过度刺激，已被广泛研究和记录，但近年来越来越多的证据表明，DDVP还可能引发更为广泛的慢性影响，特别是与神经血管系统相关的毒性作用。这些研究揭示了DDVP在神经血管损伤中的潜在机制，强调了其对人类健康的深远影响。

神经血管系统的功能异常是DDVP毒性作用的重要组成部分。该系统由内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞和神经元组成，共同维持大脑的血流和稳态。DDVP的毒性作用不仅限于直接的神经毒性，还可能通过破坏内皮细胞的完整性，影响血脑屏障（BBB）的功能，进而导致毒素和炎症因子进入中枢神经系统（CNS）。这种现象可能引发神经元凋亡、线粒体功能障碍和神经炎症，最终导致神经退行性病变。因此，DDVP的神经毒性作用不再局限于胆碱能机制，而是扩展到神经血管相互作用的复杂网络中。

DDVP的毒性机制主要涉及两个方面：首先，它通过不可逆地抑制AChE，导致神经突触处的乙酰胆碱积累，从而干扰正常的神经信号传递。其次，DDVP还可能通过影响氧化应激平衡、炎症信号传导和内皮细胞功能，对神经血管系统造成进一步的损害。氧化应激是DDVP毒性的关键因素之一，其产生的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）可能损伤神经元和血管内皮细胞。此外，DDVP的使用还可能激活小胶质细胞，导致促炎性细胞因子和趋化因子的释放，从而加剧神经炎症反应。

在DDVP暴露的早期阶段，内皮细胞的功能障碍可能成为神经退行性病变的早期事件。内皮细胞在维持血脑屏障的完整性方面发挥着至关重要的作用，它们的损伤可能导致血脑屏障的通透性增加，使毒素和炎症因子更容易进入大脑。这种现象可能在神经退行性病变的病理过程中起到关键作用，尤其是在长期或反复暴露的情况下。此外，DDVP还可能通过影响线粒体功能，进一步加剧神经元的损伤。线粒体功能障碍可能导致ATP合成减少，细胞凋亡信号通路被激活，最终导致神经元死亡。

在神经血管相互作用中，内皮细胞和神经元之间的双向通讯尤为重要。内皮细胞不仅作为血管结构的一部分，还积极参与神经元与血液循环之间的信号交换。DDVP的暴露可能破坏这种双向通讯，导致神经血管单位的功能紊乱。这种紊乱可能表现为神经元功能的下降、血管内皮细胞的损伤以及血脑屏障的破坏，进而影响大脑的稳态和功能。因此，DDVP的毒性作用可能不仅仅是对单一器官的损害，而是对整个神经血管系统的广泛影响。

实验和流行病学研究提供了DDVP神经血管毒性的直接证据。在动物模型中，DDVP暴露已被证明会导致内皮细胞功能障碍、血脑屏障破坏以及神经退行性病变。例如，小鼠的重复暴露实验显示，DDVP可能导致黑质纹状体神经元的损失，进而引发类似帕金森病的行为异常。此外，人类接触DDVP的案例也表明，长期暴露可能与认知功能下降、情绪障碍和神经系统疾病的发生有关。这些研究结果表明，DDVP的毒性作用可能具有慢性累积性，且其影响可能远超急性中毒的范畴。

DDVP的环境命运也值得关注。作为一种有机磷杀虫剂，DDVP在环境中的持久性和扩散性可能对其生态和人类健康造成潜在威胁。工业排放、家庭农药使用和农业径流是DDVP进入环境的主要途径。在土壤和水体中，DDVP可能通过水解、光降解和微生物代谢等方式分解为二甲基磷酸酯和二氯乙醇等产物。然而，这些分解过程可能并不完全，特别是在低氧或酸性环境中，DDVP的残留可能积累，对生态系统和人类健康构成风险。因此，DDVP的环境监测和治理策略需要基于其在自然生态系统中的迁移和转化特性。

DDVP的广泛使用和潜在毒性作用使得其对公共卫生和环境管理提出了重要挑战。尽管DDVP在农业和家庭害虫控制中具有显著的经济效益，但其对人类健康的长期影响不容忽视。特别是在发展中国家，由于监管不严和使用不当，DDVP的残留可能对环境和居民健康造成持续威胁。因此，有必要重新评估DDVP的安全性，特别是在农业和家庭使用场景中。此外，针对敏感人群的保护措施和更严格的监管控制，有助于减少DDVP对神经系统和血管系统的慢性损害。

目前的研究主要依赖于动物实验和体外研究，这些方法虽然能够提供重要的机制信息，但在模拟人类神经血管系统的复杂性和慢性暴露场景方面仍存在局限。由于缺乏长期的人类研究数据，DDVP的慢性健康风险尚未完全明确。因此，未来的研究应更加关注DDVP对神经血管系统的分子和细胞机制，利用高通量技术如转录组学、蛋白质组学和单细胞RNA测序，深入探索DDVP如何引发氧化应激、炎症反应和内皮细胞损伤。这些研究将有助于识别DDVP暴露的早期生物标志物，并为开发新的诊断工具和治疗策略提供理论依据。

在神经血管毒性的研究中，还存在一些尚未解决的问题。例如，DDVP如何具体影响内皮细胞的信号传导，以及这种影响是否具有剂量依赖性，仍需进一步探索。此外，DDVP与其他有机磷化合物的相互作用，特别是在混合暴露的情况下，其毒性作用的叠加效应和协同作用也需要更多的研究支持。这些研究不仅有助于理解DDVP的毒性机制，还能为制定更有效的风险评估和预防策略提供科学依据。

DDVP的广泛使用和其潜在的神经血管毒性作用，促使科学界和公共卫生部门重新审视其安全性和监管政策。在农业和家庭环境中，DDVP的不当使用可能导致长期的健康风险，包括神经系统疾病和血管损伤。因此，加强DDVP的环境监测、优化其使用规范以及开发更安全的替代品，是减少其对人类健康和环境影响的重要措施。同时，提高公众对DDVP危害的认识，促进科学合理的使用和管理，也是保障人类健康的关键。

综上所述，DDVP的神经血管毒性作用是一个复杂的病理过程，涉及多个相互关联的机制。从急性中毒到慢性影响，DDVP的毒性作用可能对神经系统的多个层面造成损害，包括内皮细胞、血脑屏障和神经元本身。这些研究结果不仅加深了我们对DDVP毒性的理解，也为未来的研究和政策制定提供了重要的参考。随着对DDVP毒性的研究不断深入，我们有望找到更有效的预防和干预措施，以减少其对人类健康和环境的潜在威胁。