基于噻唑药效团的新型SGLT2抑制剂发现：通过虚拟筛选、分子对接和分子动力学模拟技术用于糖尿病肾病的治疗

《SAR and QSAR in Environmental Research》：Thiazole pharmacophore-based discovery of novel SGLT2 inhibitors using virtual screening, molecular docking, and molecular dynamics simulation for diabetic nephropathy

糖尿病肾病（DN）治疗难题促使研究非糖基SGLT2抑制剂。基于已知噻唑类抑制剂构建配体分子模型（DDHRR_1），通过虚拟筛选发现四类候选化合物（olodaterol等），其中olodaterol经100ns分子动力学模拟显示最佳结合稳定性。基于结构优化设计新化合物NC-1，其药效配基得分1.64，结合能-11.1 kcal/mol，分子动力学模拟证实结构稳定性，为DN治疗提供新策略。

　　

摘要

糖尿病肾病（DN）是慢性糖尿病的严重并发症，仍然是终末期肾病（ESRD）的主要原因之一。尽管已有针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的疗法，但许多患者仍面临肾功能逐渐恶化的情况，这凸显了改进治疗方法的必要性。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂既能改善血糖控制，又能保护肾脏功能，然而糖苷类抑制剂则存在诸如泌尿系统感染和低血糖性酮症酸中毒等不良反应。这引发了人们对非糖苷类抑制剂的兴趣。噻唑类化合物作为一种类似药物的杂环结构，显示出作为新型SGLT2抑制剂核心结构的潜力。在本研究中，利用已知的噻唑类抑制剂构建了一个基于配体的药效团模型（DDHRR_1），并应用于Drug Central和Enamine数据库的虚拟筛选。最终筛选出四种化合物：奥洛达特罗（olodaterol）、奈比洛尔（nebivolol）、Z56768840和Z8314156464，其中奥洛达特罗在100纳秒分子动力学（MD）模拟中表现出最稳定的相互作用。基于结构分析，研究人员合理设计了一种新化合物NC-1。NC-1具有较高的药效团契合度（1.64分）、有利的对接能（-11.1 kcal/mol）以及稳定的分子动力学相互作用。这种综合计算方法为发现非糖苷类SGLT2抑制剂提供了有力平台，并支持进一步开发NC-1以用于糖尿病肾病的潜在治疗。